甘利欣治療抗結核藥物所致肝損害的臨床療效觀察

李爽 孫力 叢登立

(1.長春市傳染病醫院 長春 130123;2.吉林大學藥學院 長春 130021)

甘利欣治療抗結核藥物所致肝損害的臨床療效觀察

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(1.長春市傳染病醫院 長春 130123;2.吉林大學藥學院 長春 130021)

抗結核治療過程中,藥物性肝損害是抗結核藥物最常見的不良反應之一,也是結核病患者中斷化療的最常見原因之一,藥物性肝損害有時甚至可以發生急性肝衰竭危及患者生命。因此,如何快速恢復肝臟功能、保證抗結核治療順利進行成為了臨床醫生亟需解決的問題。本文就我院2006年1月至2010年6月診斷為抗結核藥物(INH(H)、RFP(R)、PZA(Z)、EMB(E))所致肝損害的160例住院肺結核患者分別采用甘利欣及門冬氨酸鉀鎂治療抗結核藥物致肝損害的療效進行對比觀察,現將結果報告如下。

1 臨床資料

1.1 病例選擇 抗結核藥致肝損害的診斷標準[1]：所有患者均確診為肺結核(痰結核菌涂片或培養陽性),均使用了 H、R、Z、E等抗結核藥物,住院期間出現肝功能異常,谷丙轉氨酶(ALT)＞80 U/L或(和)總膽紅素(TBIL)＞2×正常值上限(upper limits of normal,ULN),有或無胃腸道反應,并排除各型病毒性肝炎、酒精性肝病等。肝功能損害分度[2]：ALT ＞2 ULN即為肝功能損害;ALT 2～5 ULN,TBIL正常者為輕度肝損害;單項ALT上升達5～10 ULN 或ALT＜5 ULN,但 TBIL達 2～5 ULN,為中度肝損害;ALT＞5 ULN,TBIL＞5 ULN為重度肝損害。對 2006年1月—2010年1月住院的160例應用初治方案(H、R、Z、E)抗結核治療的患者,入院時肝功能正常、肝炎病毒標志物陰性、B超示無肝脾腫大,既往無肝功能損害史,抗結核治療過程中出現肝功能異常(ALT＞2 ULN,和/或 TBIL＞2×ULN),為入組標準。160例患者隨機分為治療組及對照組,治療組80例,男32例,女48例,年齡16～69歲,平均年齡 32.3歲;對照組 80例,男28例,女52例,年齡17～68例,平均32.8歲。2組在年齡、性別、實驗室檢查等方面均具有可比性。

1.2 治療方法 治療組給予甘利欣150 mg,加入5%葡萄糖250ml中靜脈滴注,1次/d。對照組給予門冬氨酸鉀鎂20 ml,加入5%葡萄糖250ml中靜脈滴注,1次/d。2組均停用了抗結核藥物,療程3周。治療過程中監測ALT、TBIL、谷草轉氨酶(AST)、谷氨酰轉肽酶(GGT),觀察療效及不良反應等。

1.3 療效評價 顯效：臨床癥狀消失,肝功能基本正常;有效：臨床癥狀減輕,肝功能輕度異常(ALT＜80 U/L或(和)TBIL＜2 ULN);無效：臨床癥狀及肝功能異常無明顯改善。

1.4 統計學處理 組間資料比較均采用t檢驗。

2 結果

2.1 臨床療效 治療組臨床療效與對照組比較見表1。

2.2 生化檢查結果 具體見表2。

表1 治療前后療效比較

表2 治療前后生化指標比較

3 討論

抗結核藥物,如利福平、吡嗪酰胺等,對肝功能有明顯的損害,有關報道肝損害的發生率可達34%左右,本組統計為20%。由于抗結核藥物服用的時間較長(一般為6、9、12個月左右),如果肝臟有基礎疾病的患者,如“大三陽”或有長期服藥、飲酒、脂肪肝或其他肝膽疾患者,其機體(肝臟)排毒功能低下,以致在服用抗結核藥物時肝功能損害的機會大大增加,因此治療抗結核藥物所致肝損害尤為重要。

藥物性肝損害的機制包括藥物本身及其代謝產物的毒性、免疫過敏機制、影響肝實質攝取和干擾膽鹽及有機離子的轉運和排出等方面[3]。病理上可累及肝內所有細胞,并可能引起所有類型的肝損傷,其中急性肝炎最常見,約占90%,也可引起慢性肝炎和/或肝硬化、肉芽腫性肝炎、脂肪肝、血管損害(肝臟靜脈阻塞性疾病)、急慢性膽管炎甚至腫瘤[4]。抗結核藥物所致肝損害發生機制較為復雜,有諸多機制目前尚不十分清楚,抗結核藥物所致肝損害藥物機制大致可歸納為：(1)藥物或代謝產物的單細胞毒性造成肝細胞的直接損害,引起肝細胞壞死,脂肪變性,如異煙肼引起的藥物性肝炎。(2)藥物本體及代謝產物干擾或阻斷肝細胞的某項重要代謝途徑或膽汁排泄功能,間接引起肝細胞損傷,如利福平、吡嗪酰胺等能引起肝細胞變性壞死。(3)原有肝臟疾病時,藥物代謝異常,影響了藥物的代謝與清除。(4)藥物間的相互作用,可因競爭肝微粒體酶的作用位點,而影響藥物的代謝過程[5-9]。上述藥物性肝損害有著相互關系,同一種藥物可以以不同機制誘導肝損害,不同藥物又可因相同機制而造成肝損害,抗結核藥物的聯合應用可能加重了藥物的肝毒性反應。藥物在肝內代謝通常有2個步驟：第一步包括氧化還原或水解過程;第二步包括結合過程,結合過程至少包括4種主要化學作用,即葡萄糖醛酸化、硫酸鹽化、谷胱甘肽結合和乙酰化。異煙肼、利福平在肝內代謝時均需乙酰化轉移酶代謝形成酰胺化合物,彼此可能存在酶的競爭[10-13]。

甘利欣的有效成份為甘草銨,有抗炎、抗氧化、保護細胞膜等作用,一些資料提示甘草二銨還具有直接抑制纖維生成細胞的增殖與細胞外基質的產生作用。門冬氨酸鉀鎂含有天門冬氨酸、鉀離子、鎂離子等。天門冬氨酸在人體內是草酰乙酸的前體,在三羧酸循環以及鳥氨酸循環中起到重要作用,使氨與二氧化碳生成尿素,這是肝細胞為維持其正常的功能所必不可少的生化代謝。鉀離子是生成糖原以及高能磷酸脂不可缺少的物質,是糖代謝中許多酶的活性催化物,還可以增強門冬氨酸鉀鹽的治療效應[14]。

本研究結果顯示,甘利欣治療抗結核藥物所致肝損害能明顯降低患者的ALT、TBIL。治療2～3周后,ALT、TBIL明顯下降,臨床癥狀明顯緩解,與對照組比較差異有統計學意義。以上結果表明甘利欣治療抗結核藥物所致的肝損害在降酶、黃疸消退等方面具有良好的療效,且價格低廉,無不良反應。

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2011-03-23)

(本文編輯：范永德)