莪術油眼用凝膠治療單純皰疹病毒性角膜炎的療效觀察

馬慧香 包志淑 徐朝霞 孫莉

單純皰疹病毒性角膜炎(Herpes simplex keratitis，HSK)是由單純皰疹病毒Ⅰ型(herpes simplex virus type 1，HSV-1)引起的角膜致盲性眼病之一，近年來發病率有逐年上升的趨勢。HSK易反復發作、病程遷延，可供選擇的藥物較少。目前，臨床上應用的抗HSV藥物絕大多數為針對單純皰疹病毒DNA聚合酶的核苷類衍生物，長期使用容易引起病毒的耐藥性和角膜上皮毒性，我們以中藥莪術油制成眼用凝膠治療HSK，取得了滿意的療效，報告如下。

1 實驗器材

1.1 莪術油眼用凝膠的制備 取卡波姆940 NF(美國GF.古利德公司)，加入甘油、研磨、充分潤濕后加蒸餾水約200 ml，浸泡過夜;取莪術油(浙江瑞安制藥廠)2 ml置干燥燒杯中，加入吐溫80;另取氯化鈉、羥苯乙酯加入約200 ml熱注射用水中溶解，趁熱(約70℃)過濾至上述溶液中，再將其加入卡波姆凝膠基質中，充分攪拌下用0.5 mol/L NaOH調pH至7.4，至凝膠狀，加入注射用水至全量，攪拌均勻后百級凈化環境下分裝。

1.2 刺激性實驗

健康家兔6只，體重2～3 kg，將試品滴入其左眼內，生理鹽水點入右眼內。用藥后 1、2、4、8、24 h，48 h，72 h 觀察動物

反應并重復點眼試驗。結果左眼未見角結膜充血、水腫、潰瘍、混濁等刺激性反應。健康受試者5人，4次/d用試品點眼，連續一周，受試者眼部均無不適感。

1.3 資料與方法

1.3.1 一般資料 選擇2009年10月至2010年10月在我院門診就診的上皮型單純皰疹病毒性角膜炎患者68例68眼，其中男38例，女32例，平均年齡34.5±8.4(26～67)歲。納入標準:①有感冒、發熱或特定的發病誘因;②角膜知覺減退，結膜輕中度充血;③角膜上皮呈樹枝狀或地圖狀改變，角膜基質無明顯水腫混濁;④角膜熒光素染色陽性;⑤IFA檢測HSV-1陽性。隨機分為治療組和對照組，治療組34例，其中男20例、女14例，年齡26～64歲;對照組34例，其中男18例、女16例，年齡28～67歲;兩組患者年齡、性別、病程方面比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3.2 治療方法 隨機分組，雙盲法。治療組予莪術油眼用凝膠點眼;對照組予阿昔洛韋眼膏點眼，4次/d，療程2周。

1.3.3 療效標準 治愈:自覺癥狀及角膜刺激癥狀消失，熒光染色陰性;好轉:上述各項指標均有明顯減輕或好轉;無效:用藥2周無明顯好轉，炎癥未減輕。

1.4 統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件進行數據分析，兩組治愈率和有效率經Fisher精確概率檢驗;計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。

2 結果

2.1 療效 治療組:34例中，治愈32例、好轉2例、無效0例，有效率100%，治愈率94.1%;對照組:34例中，治愈30例、好轉2例、無效2例，有效率94.1%，治愈率88.27%。兩組治愈率和有效率經Fisher精確概率檢驗，P＞0.05，差異無統計學意義(見表1)。

2.2 療程 治療組:治愈療程最短天數7 d，最長天數14 d，平均9.77±2.03 d;對照組:治愈療程最短天數10 d，最長天數21 d，平均13.44±3.31 d。兩組療程經獨立樣本t檢驗，t=5.527，P＜0.001，差異具有高度統計學意義(見表2)。

表1 莪術油與ACV治療HSK療效比較

表2 莪術油與ACV治療HSK療程比較

2.3 不良反應 治療組34例患者接受治療期間未見局部不良刺激感，點眼后潤滑舒適;臨床觀察治療中未見全身不良反應發生。

3 討論

單純皰疹病毒I型(HSV-1)引起的單皰病毒性角膜炎(Herpes simplex keratitis，HSK)反復發作可導致嚴重的視功能障礙［1］，是角膜病治療的難點和重點。HSV-1在角膜原發感染后能在三叉神經節和角膜內形成潛伏感染，當機體在生理或心理應激下免疫功能失調時，潛伏的病毒會重新開始復制，引起感染復發。目前HSK的治療主要以核苷類抗病毒藥物為主，但長期反復使用后，容易產生耐藥現象和上皮毒性。已有大量文獻報道［2］從臨床標本中分離出耐藥株，并可用藥物誘導的方法培養出耐藥株。

祖國醫學中有很多中藥有良好的抗HSV-1作用，且作用機理多靶點，同時中藥具有資源豐富、富含多種活性成分、可增強機體免疫功能、能阻止病毒進入細胞組織、對正常細胞毒性小等優點，為研究和開發新的防治單純皰疹病毒的藥物提供了廣闊的前景。選用“溫郁金”中提煉出的莪術油為原料，卡波姆為賦形劑，制備了莪術油眼用凝膠，觀察其對HSK的治療作用。臨床上HSK分為上皮型、基質型和內皮型三種，后兩種類型HSK眼部體征復雜多變，且常伴有前節葡萄膜炎的病理表現，治療上除局部抗病毒外尚需輔以激素或全身抗病毒藥物的應用，故我們選擇上皮型HSK，以便可單用莪術油凝膠點眼和阿昔洛韋眼膏點眼治療做對照研究，最大限度排除混雜因素的影響，取得了滿意的療效觀察結果。

莪術油主要成分莪術醇對病毒有直接抑制作用［3］，將其制成眼用凝膠用于治療HSK尚未見報道。臨床觀察顯示，莪術油眼用凝膠對上皮型 HSK治愈率為94.12%、有效率100%、平均療程9.77 d，治療效果等同于阿昔洛韋眼膏，但病程較對照組明顯縮短。分析原因，首先，莪術油抗病毒機制不同于阿昔洛韋(ACV)等目前常用的抗病毒化學藥物，當因反復用藥造成病毒對阿昔洛韋耐藥時，對莪術油仍保持敏感，從而顯示其較強的抗HSV作用。莪術油還有止痛、消腫、活血化瘀作用，可在短時間消除結膜的充血和水腫癥狀，減輕感染的炎癥反應［3］。其次，我們選用了卡波姆作為賦形劑。眼科局部滴眼制劑目前主要有水劑、油劑、眼膏等。這些劑型在某種程度上都存在著不足:水劑、油劑存在滯留時間短、生物利用度低等缺點，因此治療時需要頻繁點眼，且在眼深部組織難以獲得有效的藥物濃度［4］;眼膏劑型使用不舒適，有視覺模糊現象，患者依從性差。用卡波姆作為基質制成眼用凝膠劑型，透明性好，用后不影響視線;能延長藥物在角膜的滯留時間，增加藥物的吸收，可維持穩定的釋藥速度。此外卡波姆有很強的吸水性，可潤滑眼表，保持淚膜穩定性，從而促進損傷角膜上皮的修復。經莪術油治療的病例未見不良反應。

研究證實莪術油眼用凝膠治療HSK治愈率高且無毒副作用、見效快、療程短、消炎止痛、活血化瘀，在臨床推廣有明顯的經濟效益和社會效益，為臨床治療HSK提供了一種較理想的抗病毒藥物。

［1］鄭秀峰，韓金祥.單純皰疹病毒研究現狀.中國麻風皮膚病雜志，2008，24(5):370-373.

［2］鄭波，王千秋.單純皰疹病毒耐藥的流行趨勢及其耐藥機制的研究進展.國際皮膚性病學雜志，2006，32(5):318-322.

［3］梁廣，黃志鋒，李校堃，楊樹林.莪術油的藥理學及臨床應用研究進展.中國醫院藥學雜志，2006，26(12):1541-1543.

［4］ZHANG J J，GAO C F，WANG L Y.Occlar pharmacokinetics and bioavailability of 02%ganciclovirin-situ gelling eye drops.Chin.J.Ophthalmol，2006，42(7):637-641.

［5］寧黎麗.眼用即型凝膠特點及研發過程中需關注的問題.中國新藥雜志，2007，16(13):988-990.