吸煙對COPD患者穩定期T細胞功能的影響

陳 菁 徐 清 楊 碩 劉夢琳 聶 紅 孫潔民 (武漢市第一醫院，湖北 武漢 430022)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸系統的常見病和多發病，臨床主要表現為氣流受限，肺功能進行性減退，導致咳嗽、咳痰、氣喘、活動耐力下降，嚴重影響患者的活動范圍和生活質量。吸煙被認為是COPD最重要的發病因素，COPD患者氣道、肺實質、肺血管中均存在著慢性炎癥，巨噬細胞、T細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞均參與了慢性炎癥過程，但它們各自在COPD發展過程中的確切功能目前尚未完全明了。其中，關于T細胞在COPD急性期、穩定期中變化的研究甚少，且結果也缺乏一致性。本文就吸煙對COPD患者T細胞功能的影響進行了臨床研究。

1 對象與方法

1.1 對象 所有入選對象均來自2006年1月至2009年12月入住我院呼吸科的住院患者74例，年齡59～78〔平均(65.9±4.8)〕歲，將其分為:正常對照組17例，男13例，女4例，無吸煙史，臨床表現為單純咳嗽，經血液分析、痰液細胞學、胸部X線、肺通氣功能檢查均無異常發現;非吸煙COPD組21例，男17例，女4例;持續吸煙COPD組17例，男14例，女3例;已戒煙COPD組19例，男16例，女3例，戒煙10年以上。三組COPD診斷符合我國2002年制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》的診斷標準，第1秒用力呼氣量(FEV1)＞30%預計值，并排除呼吸衰竭、肺源性心臟病、肺結核、肺癌、間質性肺疾病、糖尿病、冠心病、高血壓、慢性腎衰竭以及糖皮質激素使用者。四組患者的一般狀況及治療無統計學意義。

1.2 方法 四組患者入院和治療達臨床緩解4 w后采集檢測標本。①清晨空腹采靜脈血4 ml;②入院時肺功能儀檢測FEV1;③纖維支氣管鏡行肺泡灌洗術;于右肺中葉，用37℃滅菌生理鹽水進行灌洗，每次20 ml，總量60～100 ml，2個呼吸周期后用50～100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)負壓吸引回收灌洗液，回收率為15% ～30%;所得支氣管肺泡灌洗液(BALF)進行預處理〔1〕。④流式細胞術分別檢測BALF和血液中細胞水平。

1.3 統計學分析 采用SPSS11.0統計軟件，數據均以x± s表示，組間顯著性檢驗采用方差分析，兩兩比較用q檢驗。

2 結果

表1 穩定期BALF中

表1 穩定期BALF中

與對照組比較:1)P＜0.05;與持續吸煙組比較:2)P＜0.05

組別 n CD+3 CD+4 CD+8 CD+4/CD+8 17 0.60±0.06 0.31±0.03 0.27±0.03 1.13±0.13非吸煙組 21 0.54±0.051) 0.25±0.031) 0.30±0.031)0.81±0.091)2)持續吸煙組 17 0.56±0.051) 0.23±0.041) 0.34±0.031) 0.67±0.131)已戒煙組 19 0.56±0.061) 0.23±0.021) 0.30±0.041)0.75±0.111)2)正常對照組

表2 穩定期外周血中、

表2 穩定期外周血中、

與對照組比較:1)P＜0.05

組別 n CD+3 CD+4 CD+8 CD+4/CD+8 17 0.77±0.07 0.49±0.07 0.28±0.05 1.74±0.42非吸煙組 21 0.60±0.091) 0.36±0.071) 0.23±0.051) 1.65±0.46持續吸煙組 17 0.57±0.071) 0.33±0.051) 0.24±0.051) 1.41±0.40已戒煙組 19 0.61±0.061) 0.37±0.051) 0.24±0.051)正常對照組1.62±0.42

3 討論

吸煙是COPD的重要危險因素，即使是肺功能正常、無癥狀的吸煙者，在中央氣道、外周氣道、肺泡以及肺血管都能觀察到有別于非吸煙者的病理改變。Niewohener等〔2〕首次發現氣道無氣流受限的吸煙者整個支氣管樹均存在炎癥反應。其中，中央氣道壁以T細胞和巨噬細胞浸潤為主，外周氣道以單核細胞和巨噬細胞為主。CD3+為總T淋巴細胞，代表機體的細胞免疫功能狀態;CD4+為輔助型/誘導型T細胞，對細胞免疫起調節作用為細胞毒抑制型T細胞，與功能相反。臨床上常用細胞比例來評價患者機體的免疫功能狀態。大量研究已證實T淋巴細胞在COPD的發展過程中的重要作用〔3〕，但對其具體功能的報道缺乏一致性〔4～7〕。

在COPD患者的肺泡壁中，T淋巴細胞是數量最多的炎癥細胞，而且，它的數量與疾病嚴重程度相關〔8，9〕。本研究顯示，在COPD的穩定期，患者 BALF中與正常人相比均有明顯差異;外周血中與正常人相比也有明顯差異。其中以持續吸煙組患者BALF中下降最為顯著。也就是說，穩定期的COPD患者仍然存在系統性免疫功能不全，并且在持續吸煙的患者，其氣道免疫功能下降尤為明顯。以往的研究認為，一些因素可導致COPD患者細胞功能下降，因此細胞數量會隨之增加，如年齡〔10，11〕。本研究發現，COPD 患者 BALF 中下降可能是數目增加所致，患者表現為反復感染，說明氣道免疫力是下降的。由此推斷，吸煙可能產生了與年齡同樣的效應，CD8+細胞在COPD患者氣道的異常浸潤，導致局部氣道免疫損傷，免疫功能下降。梁毅等人的研究甚至發現在肺血管中亦有這種異常改變，從而導致肺血管的重構〔12〕。

CD8+細胞又稱細胞毒/抑制性T細胞，表達抗原，識別胞漿內抗原，受5-羥甲基脘嘧啶(MHC)-I類分子約束。CD8+細胞的主要功能是通過分泌干擾素(IFN)-γ和腫瘤壞死因子(TNF)對感染和改變的宿主細胞起溶解作用，從而迅速消退病毒感染。病毒感染是誘使COPD急性加重的主要原因。反復的病毒感染使CD8+細胞過度聚集，造成對肺組織的損傷。細胞對自身抗原的識別可以直接損傷肺組織;并且，在無病毒感染的情況下這種損傷依然存在。這就可以解釋為什么COPD患者會出現逐年加重的肺功能障礙。結合本研究結果可以推斷，煙霧中的有害成分會導致氣道局部發生持續的自身免疫損傷，肺組織結構被破壞，最終形成明顯的功能障礙。因此，在COPD的治療中，戒煙和免疫功能調節是必要的。

1 中華醫學會呼吸病學分會.支氣管肺泡灌洗液細胞學檢測技術規范(草案)〔J〕.中華結核和呼吸雜志，2002;25(7):390-1.

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6 Duffy N，Walker P，Diamantea F，et al.Intravenous aminophylline in patients admitted to hospital with non-acidotic exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease:a prospective randomised controlled trial〔J〕.Thorax，2005;60(9):713-4.

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9 Hogg JC，Chu F，Utokaparch S，et al.The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.N Engl J Med，2004;350(26):2645-53.

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11 Zhu X，Gadgil AS，Givelber R，et al.Peripheral T cell functions correlate with the severity of chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.J Immunology，2009;182(5):3270-7.

12 梁 毅，鐘小寧，何志義，等.CD8+T淋巴細胞在慢性支氣管炎與肺氣腫大鼠肺血管炎癥中作用的實驗研究〔J〕.細胞與分子免疫學雜志，2008;24(7):734-7.