B型利鈉肽動態變化對老年心衰患者心臟事件的預測價值

王成軍 嚴鳳琴 蔡智榮

(解放軍第405醫院內一科，山東 煙臺 265600)

B型利鈉肽(BNP)對心衰預后價值不可否認，但多數研究主要集中于單次檢測的BNP水平對CHF預后的觀察與評估，各研究對于受試者BNP的取樣時間也不盡一致，個別研究檢測了受試者多個時間點動態觀測BNP水平，但對于何時的BNP水平預測價值高仍存在爭議，而進一步對其預后價值的差異性研究國內外報道甚少。本研究探討動態多點BNP水平對于老年慢性充血性心力衰竭(CHF)患者預后及其死亡風險的評估價值，以期尋找評估老年CHF患者預后及其死亡風險的最佳時點BNP水平。

1 材料與方法

1.1 研究對象 2008年3月至9月，順序前瞻性選擇了在我院特需保健科、心內科、急診內科住院的老年CHF患者94例，男性56例，女性38例。入選條件:①年齡≥60歲;②符合CHF的診斷且左室射血分數(LVEF)≤45%;③心功能Ⅲ～Ⅳ級;④均自愿簽署書面知情同意書。排除肥厚型心肌病、心包積液、急性心肌梗死、多器官功能衰竭、氣胸、慢性阻塞性肺病、肺心病、肺栓塞、急慢性肝病、終末期腎病、惡性腫瘤、膿毒敗血癥、甲狀腺功能亢進癥、庫欣綜合征、原發性醛固酮增多癥、Addison綜合征、蛛網膜下腔出血，近期內欲行心臟介入治療或心外科手術者。

1.2 方法

1.2.1 實驗室檢查 所有入選患者測定3次血漿BNP，第一次在入院時即抽取靜脈血急查BNP(BNP1)，第二次在出院前2 d內抽取空腹靜脈血測定BNP(BNP2)，第三次在出院后2 w門診隨訪時抽取空腹靜脈血測定BNP(BNP3)。

1.2.2 彩色多普勒心臟超聲及相關檢查 入院后24 h內完成心臟超聲檢查，主要測量患者左室舒張末內徑(LVEDD)和LVEF，并在48 h內完成心電圖、胸片、肝腎功及心肌酶譜等常規檢查。

1.2.3 治療方法 根據患者的臨床情況采取心衰標準化治療和個體化治療，主要藥物包括:血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、利尿劑、β-受體阻滯劑、強心劑、醛固酮拮抗劑、硝酸鹽類等。

1.2.4 隨訪 所有入選患者從出院之日開始隨訪，隨訪18個月。每月定期于門診或家庭隨訪，或電話隨訪。心臟不良事件定義:即心源性死亡和心衰惡化再入院。隨訪結束后根據臨床觀察終點進行數據整理和分組:即心源性死亡組、心衰再入院組與無再發事件組。

1.3 統計學處理 運用SPSS 15.0統計學軟件對數據進行分析，正態分布計量資料用x±s表示，非正態分布計量資料用中位數及第25%位數～75%位數表示(M，Q1 to Q3)。符合正態分布用成組t檢驗或方差分析;非正態分布資料采用非參數檢驗，兩組間比較采用Wilcoxon檢驗(Rank Sum Test)、三組以上采用H檢驗(Kruskall-Wallis法);非正態分布資料雙變量相關分析時采用Spearman相關系數表達，并用多元逐步回歸分析獨立相關因素，最后采用全變量COX回歸模型評估心臟不良事件發生的相關影響因素。

2 結果

2.1 基線特征及隨訪結果 全部94例入選者中隨訪資料完整91例，1例遷出失訪，2例因行冠脈支架植入術剔除，失訪率3.3%。所以最后結果統計處理基于資料完整的91例CHF患者，男 59.3%，女 40.7%，平均年齡(66.3±2.9)歲，LVEF(33.46±4.97)%，LVEDD(55.90±3.64)mm，心率(71±13)次/min，收縮壓(113±21)mmHg，舒張壓(63 ±11)mmHg，心功能Ⅲ級者18例(19.8%)，心衰的主要病因構成中冠心病48例(52.7%)，高血壓17例(18.7%)，退行性心瓣膜病17例(18.7%)，擴張型心肌病 5例(5.5%)，其他病因 4例(4.4%)。絕大多數患者存在輕中度腎功能受損(eGFR:46±15 ml/min)，25.3%心衰患者同時患有糖尿病，61.5%的患者患有高血壓和62.6%患者伴高脂血癥;冠脈搭橋術后5.5%，起搏器植入術后5.5%，冠脈支架植入術后12.1%，陳舊心梗者34.1%，腦卒中史者9.9%，心房顫動者23.1%，主動脈瓣狹窄8.8%，主動脈瓣反流20.9%，二尖瓣反流61.5%，三尖瓣反流59.3%，瓣膜置換術后4.4%。用藥情況:ACEI 26.4%，ARB 73.6%，β-阻滯劑 65.9%，醛固酮拮抗劑 20.9%，地高辛79.2%，阿司匹林98.9%，硝酸鹽類58.2%，抗心律失常藥16.5%，利尿劑95.6%。所有患者入選前患心衰病史平均(44.9±44.2)個月，中位時間為31個月。隨訪時間平均(396±182)d。91例中發生心臟不良事件者41例，其中男23例，女18例，平均年齡(68.67±2.35)歲，其中心衰惡化再入院者32例(心衰再入院組)，心源性死亡者9例(心源性死亡組);未發生心臟不良事件者50例(無再發事件組)，其中男31例，女19例，平均年齡(65.66±2.84)歲。

2.2 三組各觀察點血漿BNP水平的比較 本研究所測不同觀察時間點的三組BNP水平均呈非正態分布，BNP1的中位水平為 310(189，463)，BNP2 的中位水平為94(75，124)，BNP3 的中位水平為103(77，129)，各觀察時間點血漿BNP水平在三組間的比較見表1。

2.3 雙變量相關分析、多元逐步回歸分析及全變量COX回歸模型分析心臟不良事件發生的相關因素 首先采用雙變量相關分析，應用 Spearman相關系數，變量包括:年齡、LVEF、LVEDD、BNP1、BNP2和BNP3，分別分析與心衰再入院時間及心源性死亡時間的相關性，結果僅有BNP1與心衰再入院時間有相關性(r=－0.716，P=0.000)，同樣僅有BNP1與心源性死亡時間獨立相關(r=－1.000，P=0.000)，而且均為負相關關系。見表2。然后再將變量(年齡、LVEF、LVEDD、BNP1、BNP2和BNP3)作為自變量，心衰再入院時間、心源性死亡時間分別作為因變量，應用多元逐步回歸分析，只有BNP1與心衰再入院時間呈獨立相關(回歸系數=－0.543，P=0.000)，同樣也只有BNP1與心源性死亡時間呈獨立相關(回歸系數=－0.455，P=0.000)。最后應用COX回歸分析，采用全變量模型檢驗，以心臟不良事件為生存狀態變量，即分類變量，以隨訪時間為生存時間變量，即反應變量，分別引入年齡、LVEF、LVEDD、BNP1、BNP2和 BNP3為自變量，只有 BNP1(偏回歸系數 =0.005，RR=1.005，P=0.000)為老年CHF患者心臟不良事件的獨立預測因子，而年齡、LVEF、LVEDD、BNP2、BNP3 均非心衰患者預后的相關危險因素。見表3。

表1 各組各觀察時間點血漿BNP水平比較(ng/L，M，Q1 to Q3)

表2 雙變量相關分析結果

表3 全變量COX回歸模型分析結果

3 討論

老年人心力衰竭的發病率及死亡率非常高，據統計心衰患者中年齡60歲以上患者占50%。如何早期診斷老年人心力衰竭并盡早發現預后不良的患者?雖然NYHA分級、LVEF、六分鐘步行試驗、心肺運動實驗中峰耗氧量等已被證實對心力衰竭的預后有一定預測價值〔1，2〕，但應用于老年心衰患者確有一定局限性，特別是不適于老年癡呆、腦中風后遺癥、帕金森病、骨關節病變、下肢血管病變、腫瘤晚期及長期臥床的老年患者，所以臨床工作中需要一種診斷上簡便快捷，預后相關性好的實驗室指標。BNP是一類具有擴張血管、拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)、抑制交感神經系統(SNS)活性、利尿排鈉、減少水鈉潴留等作用的心血管系統肽類激素。

心功能不全時由于心臟容量負荷或壓力負荷增加，心肌受到牽張或室壁壓力增高，則BNP合成分泌增加，血漿BNP水平隨之升高，且升高的程度與心室室壁張力或心臟負荷成正比〔3～6〕。目前BNP對心衰的預測價值業已被眾多試驗所證實:BNP是評估心衰患者預后價值和進行危險分析的重要實驗室指標〔7〕。Yu等〔8〕研究發現，血漿BNP水平可以作為預測12個月內發生心源性死亡的良好指標，其敏感性高于年齡、性別、NYHA分級、LVEF和心臟病病因。Berger等〔9〕對452例LVEF低于35%的CHF患者隨訪3年發現，與心房利鈉肽(ANP)、內皮素(ET)相比，BNP是預測心源性猝死的獨立相關因素，BNP＜130 pg/ml組猝死發生率為1%，而BNP＞130 pg/ml組猝死發生率為19%(P=0.000 1)。一項對心衰患者短期隨訪的研究表明，BNP持續不降者，即使臨床癥狀得到明顯改善，30 d再住院率和死亡率仍然較高，而且出院時的BNP水平是患者再入院的強有力預測因子〔10〕。美國明尼蘇達州梅奧醫院Miller等〔11〕報告，對于慢性心衰門診患者定期連續檢測BNP，有助于更充分地評估其危險。BNP已用于評估心衰患者預后，但大多數研究僅對失代償患者進行單次檢測。Miller等對病情穩定的慢性心衰患者在2年中每3個月進行一次檢測，以明確連續檢測是否更具優勢。在研究中發現，任何時間BNP高于正常都與不良轉歸相關，但是BNP一旦升高后，無論進一步如何變化(升高或降低)，患者危險均保持不變(風險比:5.09，P ＜0.001)。

本研究BNP1水平對判斷老年CHF患者的預后、心臟不良事件的發生有一定的臨床意義，可以對預后作出初步判斷。傳統的年齡、超聲心臟功能、形態指標在判斷CHF的預后中存在局限性，相對而言觀測BNP1水平變化可能更有意義。BNP1對老年心力衰竭患者的預后預測價值更高，是心源性死亡、心源性再入院事件的獨立相關影響因素。綜合對本研究結果進行分析比較，LVEDD及LVEF與心臟不良事件發生相關性差的主要原因為:心衰患者多合并有舒張性心功能不全，舒張功能不全也常常會導致患者心衰加重及心臟不良事件發生，上述兩項指標主要評價心臟的收縮功能，而BNP卻能夠同時反映收縮和舒張性心衰〔12〕。在老年CHF患者中，BNP3是老年CHF患者出院后門診隨訪時的水平，僅代表患者病情平穩時的BNP水平，不能反映患者真實的功能水平，而BNP2作為CHF患者出院時的BNP水平，此時患者經過了住院治療，接受靜脈應用利尿劑、正性肌力藥或血管擴張劑等，所以同樣影響了其預后評估價值。BNP1為患者入院時所測，代表患者病情變化時的血漿BNP水平，此時不良心臟的機械收縮功能和心電不穩定這兩個因素表現突出，充分反映心臟的代償能力，反映機體代償病理生理改變和恢復循環穩定能力，此時所檢測的BNP更具代表性，對CHF患者的預后評估價值相對更高。故CHF患者入院時的血漿BNP水平可作為預測心衰預后的重要、可靠指標，是心源性死亡、心衰再入院事件獨立相關危險因素。

本研究的局限性在于:①隨訪時間短，可能影響試驗結果，對本研究的入選患者可繼續隨訪進一步分析;②患者人群數量偏小，使研究結果存在一定局限性，尚需多中心循證醫學進一步證實。

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