小牛脾提取物注射液聯合ED方案治療廣泛期小細胞肺癌的臨床觀察

張 爽 劉顯紅 馬麗霞 牛 凱 程 穎

(吉林省腫瘤醫院，吉林 長春 130012)

全球肺癌的發病率和死亡率逐年上升，目前每年新增肺癌病例中13%為小細胞肺癌(SCLC)，而其中廣泛期SCLC占所有SCLC的60%～70%。盡管初治的SCLC多數對化療敏感，但化療可導致體質下降，肝腎及骨髓儲備功能差。本研究旨在評價小牛脾提取物注射液聯合ED方案治療初治的廣泛期SCLC的近期療效及對患者生活質量、免疫功能的影響。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選擇2007年1月至2009年6月于我科接受治療的54例初治廣泛期SCLC病人，均經病理或細胞學證實，KPS評分≥70分，年齡36～77歲，預期生存期≥3個月，既往未接受過化療、放療等治療，螺旋CT檢查至少有一個可測量病灶，血常規、肝、腎功能及心功能基本正常，自愿接受治療。隨機分為小牛脾提取物聯合ED方案化療組28例，男20人，女8人，年齡36～77歲;ED方案化療組26例，男18例，女8例，年齡39～72歲。

1.2 治療方法 小牛脾提取物(吉林敖東制藥廠)聯合ED方案治療組:順鉑 75 mg/m2，d1、8;足葉乙甙100 mg/m2，d1、2、3，開始使用ED方案時即行小牛脾提取物10 mg靜點治療，連續使用10 d，21 d為1個周期。ED方案化療組:僅給予順鉑75 mg/m2，d1、8;足葉乙甙100 mg/m2，d1、2、3，21 d 為 1 個周期?？稍u價療效者至少接受2個周期以上的化療，最多接受6個周期的治療。

1.3 近期療效、不良反應、生活質量、免疫功能評價 療效評價按實體瘤療效評價標準(RESIST1.0版)分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩定(SD)和進展(PD)，以 CR+PR 為有效。生活質量(QOL)參照KPS評分，治療前后評分提高或降低＞10分為提高或降低，提高或降低未超過10分者為穩定，有效為提高+穩定。不良反應按美國國立癌癥研究所常見毒性標準分為0～Ⅳ級。治療前后監測患者外周血T細胞亞群評價免疫功能。

1.4 統計學分析 應用SPSS10.0統計軟件，兩組間計數資料用χ2檢驗，計量資料用t檢驗進行比較。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較 可評價病例51例，其中小牛脾提取物聯合ED方案治療組可評價27例，ED方案化療組可評價24例。聯合治療組CR 4例，PR 17例，SD 4例，PD 2例;ED方案化療組CR 3例，PR 15例，SD 4例，PD 2例。聯合治療組有效率為77.78%，化療組有效率為75.0%，聯合治療組略高于化療組，但兩組間比較差異無顯著性(P＞0.05)。

2.2 兩組毒性反應比較 兩組主要治療相關毒性反應包括骨髓抑制、胃腸道反應、腎功能改變、肝功能改變，其中以粒細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐最常見。兩組間比較，聯合治療組Ⅲ～Ⅳ級中性粒細胞及血小板減少明顯少于化療組(P＜0.05)。聯合治療組發生Ⅲ～Ⅳ級惡心嘔吐者也顯著少于化療組(P＜0.05)。而在肝功、腎功能改變及血紅蛋白下降方面，兩組間無明顯差異(P＞0.05)。見表1。

表1 聯合治療組與化療組治療前后毒副反應比較(n)

2.3 兩組治療前后臨床癥狀的改善 聯合治療組治療后臨床癥狀及生活質量KPS評分、體重、食欲較化療組改善明顯(P＜0.05)。見表2，表3。

2.4 兩組治療前后免疫狀況比較 聯合治療組與化療組治療前 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK 比較無顯著差異(P ＞0.05)，聯合治療組治療前后 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK比較，差異有統計學意義(P＜0.05)?；熃M治療前后外周血T細胞亞群檢測各項指標差異無統計學意義(P＞0.05)。聯合治療組與化療組治療后外周血T細胞亞群檢測各項指標差異顯著(P＜0.05)，尤以CD4+、CD8+、NK明顯。見表4。

表2 聯合治療組與單純化療組治療前后KPS變化情況(n)

表3 聯合治療組與化療組治療后臨床癥狀改善情況〔n(%)〕

表4 聯合治療組與單純化療組治療前后免疫細胞功能狀態比較(%，x±s)

3 討論

SCLC是一種侵襲性疾病，病情進展迅速，早期發生轉移，預后較差。雖然初始對化療敏感，但長期存活率較低。以鉑類為基礎的化療方案是SCLC治療的基石，其中ED方案(VP16+DDP)為經典化療方案，其總有效率為70% ～85%，CR也達到20% ～30%〔1〕。其主要的不良反應為胃腸道反應、骨髓抑制、免疫功能下降等，化療后常出現體質量下降、消瘦、乏力、睡眠差、機體耐受力下降等現象。如何提高患者化療的耐受性、改善患者生活質量、減輕化療藥物的免疫功能抑制、減輕不良反應、順利完成治療，是亟待解決的問題。

小牛脾提取物注射液是從胎牛脾臟提取的高活性低分子活性肽，通過抑制腫瘤細胞糖酵解途徑，使腫瘤細胞能量代謝發生障礙，并使細胞周期停滯在G0/G1期，從而發揮抗腫瘤活性。同時小牛脾提取物能夠增強NK細胞的活性，激活T淋巴細胞，促進干擾素、IL-2等細胞因子的釋放，提高機體免疫功能;另外，還能刺激骨髓干細胞增殖，恢復骨髓造血功能，升高外周血細胞〔2～4〕。

本文比較小牛脾提取物聯合化療與單純化療組療效，在兩組基線特征相同的情況下，小牛脾提取物對廣泛期SCLC化療起到輔助治療作用。結果顯示聯合治療組與單純化療組的有效率沒有顯著差異，這一方面由于初治廣泛期SCLC的有效率已達70%～85%，療效的差異可能需進一步隨訪遠期療效方可評價;另一方面與小牛脾提取物并無直接的細胞毒性作用有關〔5〕。

在機體抗腫瘤的免疫應答中，強而有效的細胞免疫應答對于腫瘤的清除起著至關重要的作用，而在細胞免疫應答中起主要作用的是T淋巴細胞〔6〕。廣泛期SCLC病人免疫功能常受到抑制，提高患者的細胞免疫功能是清除腫瘤的重要環節。本研究顯示，小牛脾提取物聯合化療組治療后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+明顯改善，與單純化療組比較有顯著差異，提示小牛脾提取物可以提高外周血T細胞，作為生物調節劑在調整免疫功能方面有重要作用。

同時，聯合治療組與單純化療組比較Ⅲ～Ⅳ級中性粒細胞、血小板減少及Ⅲ～Ⅳ級惡心嘔吐明顯減少;而聯合治療組在KPS評分、體重、食欲、乏力改善更明顯，而且小牛脾提取物并未見明顯副作用。小牛脾提取物作為化療輔助用藥在降低化療相關毒性、改善生活質量、改善病人一般狀態方面有顯著療效。應用于廣泛期SCLC的綜合治療值得推廣。

1 程 穎.小細胞肺癌治療熱點及爭議〔J〕.醫師報，2008;8:25.

2 孫宇萍，王季穎，呂梅君，等.小牛脾提取物注射液聯合化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效〔J〕.中國癌癥雜志，2008;18(6):442-5.

3 Breer K，Girstun A，Wielqus-Kutrowska B，et al.Overexpression purification and characterization of functional calf purine nucleoside phosphorylase(PNP)〔J〕.Prot Exp Purif，2008;61(2):122-30.

4 高德榮，溫珍平，王 磊，等.斯普林治療化療所致骨髓抑制和改善生活質量的效果〔J〕.現代腫瘤醫學，2007;15(2):48.

5 趙君慧.斯普林聯合化療治療老年晚期胃癌〔J〕.臨床腫瘤學雜志，2010;15(9):831-4.

6 Matsui S，Ahlers JD，Vortmeyer AO，et al.A model for CD8 CTL tumor immunosurveillance and regulation of tumour escape by CD4 T cells through an effect on quality of CTL〔J〕.J Immunol，1999;163(1):184-93.