術后擇時注射DC疫苗對乳腺癌患者免疫應答影響的研究

戚美芬 周薇

（江蘇省常州市第二人民醫院乳腺外科，江蘇 常州 213003）

樹突狀細胞（Dendritic Cells，DC）是迄今為止發現的體內功能最強的抗原遞呈細胞（Antigen Presentating Cell，APC），是唯一具有激活靜息性T淋巴細胞（Naive T）能力的抗原遞呈細胞[1]。近年來，基于DC的腫瘤疫苗已在乳腺癌的臨床治療中得以應用[2－4]，對預防乳腺癌的術后復發和轉移有較好的作用。目前尚未有研究表明不同回輸時間是否會影響DC在體內淋巴組織中的遷移能力和抗原特異性細胞毒性T細胞（Cytotoxic T Lymphocyte，CTL）的反應強度。為此，我們在實際工作中比較了擇時注射對DC誘導乳腺癌患者免疫應答的影響，同時觀察了兩個時間點對患者注射時舒適度的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年6月～2010年6月我科收治的行DC疫苗治療的乳腺癌患者129例，均為女性，年齡35～78歲，平均年齡48.0歲。其中，浸潤性導管癌83例，大汗腺癌31例，小葉癌15例。分期：Ⅰ期105例，Ⅱ期24例。按術后應用生物治療的單雙數順序，單數為對照組65例，雙數為觀察組64例，兩組患者性別、年齡、疾病類型、分期等比較差異無顯著意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 術后2～4周進行DC免疫治療。前2次回輸為每周1次，后2次回輸為每2周1次，劑量為（4～6）×106細胞／次，共4次回輸。采用18號淺靜脈留置針在雙側腹股溝淋巴結附近行埋藏式多點皮內注射[5]。觀察組19∶00回輸，對照組按常規治療時間8∶00回輸。

1.3 評價指標

1.3.1 舒適度 （1）發熱：分為無發熱（＜37.0℃）、輕度（37.0～37.9 ℃）、中度（38.0～38.5℃）、重度（＞38.5℃）；回輸后1～4h由責任護士和中班護士分別測量并記錄兩組患者的體溫；（2）不適反應[5]：無癥狀0分，輕度1～4分，中度5～7分，重度8～10分，對患者的乏力倦怠、頭暈頭痛、肌肉關節痛、惡心納差等不適采取單項計分。由經過培訓的護士觀察并分別記錄兩組患者回輸后的不適反應。

1.3.2 治療前、治療中（第2次回輸后1周）、治療后（第4次回輸后1周）檢測患者血清IL-2、IL-12、IFN-γ、TNF-α水平。

1.4 統計學方法 數據處理采用SPSS 13.0軟件，單項有序分類資料使用Wilcoxon秩和檢驗方法，計量資料采用方差分析、t檢驗、秩和檢驗。P＜0.05為差異有顯著意義。

2 結果（表1，2）

表1 兩組患者不同回輸時間舒適度比較 （例）

表2 兩組患者不同回輸時間對免疫功能的影響（±s，pg／ml）

表2 兩組患者不同回輸時間對免疫功能的影響（±s，pg／ml）

兩組患者治療中及治療后與治療前比較均P＜0.05

組別 例數IL-2 IL-12治療前 治療中 治療后對照組 65 40.98±14.44 68.42±12.91 95.13±18.72 46.7治療前 治療中 治療后6±20.62 86.14±16.54 105.31±28.12觀察組 64 42.20±11.55 56.28±15.23 89.45±21.50 43.00±23.33 78.81±17.21 97.19±24.35組別 例數 TNF-αIFN-γ治療前 治療中 治療后對照組 65 31.50±8.95 42.63±12.87 76.98±20.61 9.01±治療前 治療中 治療后.34 28.49±10.45 120.59±18.43 3.88 60.87±18.57 130.14±22.31觀察組 64 11.30±6.11 28.50±9.94 56.17±15.71 8.67±4

3 討論

3.1 藥物的作用與人們的生物節律有著極其密切的關系。根據機體對藥物反應的節律性等因素來決策最佳的給藥時間，可提高療效，減少毒副反應[6]。隨著人們健康意識的不斷提高，以時辰藥理學理論為指導，科學地掌握回輸時間，力求達到理想的治療效果，同時減少毒副反應，減輕患者的不適程度是醫護人員共同的目標。本研究提示，乳腺癌術后應用生物治療的患者，擇時回輸同時進行健康教育，使患者主動配合治療可減輕其用藥后的不適。臨床觀察發現，DC疫苗治療后患者多在2～6h出現發熱、畏寒、乏力倦怠、肌肉關節痛、頭痛頭暈等不適反應，有的還出現鼻塞流涕等急性副作用，一般在12h達高峰，24h可自行消退，多在首次或前幾次回輸中發生，多次回輸后患者大都耐受，無明顯不良反應。在本實驗設計中觀察前3次回輸后的不良反應，將患者自評設計在回輸后12～16h反應高峰期，并且取3次自評分值最高的以增加可比性。

3.2 舒適是個體在其環境中保持一種平靜、安寧的精神狀態，是身心健康、沒有痛苦、沒有焦慮的輕松自在的感覺[7]。任何破壞這種狀態的因素都可能造成不舒適，睡眠是相對于覺醒的生理狀態，其主要特征是感覺與反射的閾值增高，表現為意識水平降低，感知覺反應能力下降甚至喪失，肌肉松弛。我科嘗試改變常規回輸時間，于19∶00點，即睡前3h回輸。當這些不適癥狀出現時患者多處于睡眠狀態，對乏力、倦怠、畏寒、頭痛、頭暈、肌痛、關節痛等癥狀的感知覺能力下降，而且睡眠中有棉被保暖，減輕了畏寒癥狀，夜間胃充盈度降低，胃腸蠕動減慢，胃內壓力小，嘔吐中樞處于低興奮狀態，不易引起惡心、嘔吐[8]。表1提示，于19∶00回輸DC疫苗改善了患者的不適程度，提高了患者的舒適度。

3.3 腫瘤患者的免疫抑制導致Th1反應向T輔助淋巴細胞Ⅱ型（T Helper Cell 2，Th2）漂移（Th1／Th2漂移），呈Th2類細胞因子強勢表達狀態。腫瘤患者術后機體的免疫系統變化也有一個短暫的加重抑制到逐漸恢復的過程，即術后免疫抑制期，此時Th1／Th2也發生 漂移 降低，其中IL-2、IL-12 和IFN-γ均為Th1細胞直接分泌[9]。表2示，兩個不同時間段DC疫苗回輸后，血清細胞因子檢測顯示，患者Th1類細胞因子水平顯著升高（均P＜0.05），提示DC疫苗采用不同時間段回輸都能誘導增強體內抗腫瘤細胞免疫，可激發腫瘤患者的Th1型免疫反應。本研究由于樣本量過小，可能影響推斷的可靠程度，將擴大樣本量繼續研究。

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