血府逐瘀湯制劑治療不穩定型心絞痛的系統評價和Meta分析*

崔寒盡 何浩宇 邢之華△

1中南大學湘雅醫院（湖南長沙410008）2中南大學湘雅三醫院（湖南長沙410013）

不穩定型心絞痛（UAP）是急性冠脈綜合征（ACS）的一種表現形式。不穩定型心絞痛易進展為急性心肌梗死或因心梗而死亡[1-2]。有效的治療具有極高的臨床及社會價值。血府逐瘀湯制劑是心血管內科廣泛應用的中藥方劑，并收到良好的臨床療效。目前有較多關于血府逐瘀湯制劑治療UAP的臨床報道，但缺乏系統評價。因此本研究從循證醫學角度，搜集相關臨床文獻，運用Cochrane圖書館的系統評價方法，試圖為血府逐瘀湯制劑治療UAP的療效和安全性提供更全面的文獻依據。

1 資料與方法

1.1 納入文獻標準 納入研究類型為隨機對照試驗（randomized control trials，RCTs）； 納入研究的受試者應符合國際公認的UAP診斷標準，排除心梗及其他原因引起的胸痛、胸悶者，以及合并其他影響試驗結果評價的疾病的特殊人群所做的臨床研究。以血府逐瘀湯制劑為試驗藥物，可單用，亦可與其他藥物聯用，療程≥14d。

1.2 檢索方法與策略 計算機檢索Cochrane圖書館中Cochrane系統評價資料庫和Cochrane臨床對照試驗中心注冊庫、中國期刊全文數據庫CNKI、萬方數據庫，以及美國醫學索引Medline、荷蘭醫學文摘EMBase；所有數據庫均檢索至2010年11月。以“血府逐瘀 （xuefuzuyu，#1）”和 “UAP（unstable angina pectoris，#2）”作為中英文主題詞進行主題詞和自由詞檢索，并使用相關自由詞、款目詞進行檢索。通過閱讀文獻，從“#1 AND#2”的檢索結果中進一步篩選出血府逐瘀湯制劑治療UAP的臨床研究。

1.3 文獻篩選和質量評價

1.3.1 資料提取 由兩位評價者（崔寒盡和何浩宇）獨立閱讀所查獲文獻題目及摘要，排除明顯不符合納入標準的試驗，閱讀可能符合納入標準的試驗報告全文，以確定是否符合文獻納入標準。交叉核對納入試驗的結果，對有分歧而難以確定其是否納入的試驗進行討論并由第3位評價者（邢之華）決定其是否納入。

1.3.2 文獻質量評價 綜合Jadad隨機對照試驗評分法[3]和 Cochrane 評價手冊 Handbook4.2.6[4]中 隨機對照試驗質量的標準進行評價，主要評價項目有：（1）隨機分組；（2）盲法；（3）退出、失訪與意向性分析；（4）分配隱藏。

1.3.3 統計學處理 采用RevMan 5.0軟件進行統計。納入計數資料（二分類變量），采用比值比 （odds ratio，OR）和 95%可信區間 （95%confidence interval，95%CI）為療效分析統計量；各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗。當各研究間有統計學同質性時（P＞0.10，I2＜50%），采用固定效應模型進行Meta分析；如各研究間存在統計學異質性時（P＜0.10，I2＞50%），分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析。若兩個研究組之間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無統計學意義時，采用隨機效應模型進行分析。若異質性源于低質量研究，則進行敏感性分析。

2 結 果

2.1 納入文獻的一般情況和質量評價 初次檢索到相關文獻45篇，均為中文文獻，其中臨床研究報告37篇，經閱讀文獻標題、摘要及全文，排除未設立對照的臨床總結和回顧性研究、以及包含重復數據資料的研究，最終有10篇研究報告符合系統評價納入要求，均為RCT。納入研究的基本情況見表1。

表1 納入臨床研究的一般資料

3 個研 究[5，7，10]采 用 1993 年全 國心血 管會議 冠 心病診斷標準，5 個研究[6，11-14]采用 WHO 制定的《缺血性心臟病的命名和診斷標準》的診斷標準，2 個研究[8，9]采用中華醫學會心血管分會制定的 《不穩定型心絞痛診斷和治療建議》中的診斷標準。由于納入受試者中包含高血壓病、糖尿病及高脂血癥患者，所有研究除表1所列干預措施外，均依據患者的個體病情予以降血壓、控制血糖和降血脂等對癥支持處理。所有研究均未對納入受試者按基礎病劃分進行亞組研究。10篇文獻的研究單位所在地區包括河南、遼寧、黑龍江、湖北、北京、湖南、甘肅，均為單中心研究。

10個納入研究均提及隨機分組，但均未說明具體隨機方法，也未提及隱蔽分組方法以保證隨機的嚴格執行。8個納入研究均在報告中指出進行了組間的基線比較且報告基線相似度良好，具有可比性。僅有1個研究[14]指明隨機方法為隨機數字表法，1 個研究[7]提及單盲，但未說明具體設盲對象及方法。1個研究[10]報告退出病例。其余研究均未提及盲法及報告退出、失訪病例，無意向性分析，且均未提及采取任何措施保證受試者依從性。根據Jadad評分標準，所有納入研究均為積分＜3的低質量研究（見表2）。

表2 納入RCT方法學質量評價

2.2 Meta分析 本研究將UAP整體臨床療效及心電圖改善情況作為血府逐瘀湯制劑應用于UAP的療效指標。 根據單個研究的試驗設計，2 個研究[5，14]實驗設計存在缺陷，對照組未同時予以生脈飲（散），未能體現血府逐瘀湯制劑的單獨效應，故不納入Meta分析。最終8個研究被納入進行血府逐瘀湯制劑治療UAP整體有效率的數據合成，8個研究被納入進行心電圖改善有效率的數據合成，對兩個比較進行異質性檢驗，均無顯著異質性（P＞0.10，I2＜50%），因此均采用固定效應模型，見圖1。Meta分析結果提示無論是在整體臨床療效和心電圖改善上血府逐瘀湯制劑聯合常規治療均優于單純常規治療。整體臨床療效比較的OR值為2.72，95%可信區間為1.74～4.26；心電圖改善情況比較的OR值為2.30，95%可信區間為 1.67～3.15。

圖1 血府逐瘀湯制劑治療UAP的Meta分析森林圖

2.3 安全性分析 所納入研究報道均未提及試驗過程中不良事件，提示血府逐瘀湯制劑安全性良好。

2.4 敏感性分析 隨機效應模型和固定效應模型分析的結果基本一致，提示結果穩定性良好。

2.5 發表偏倚分析 對納入研究進行漏斗圖分析，結果顯示分布對稱性較差，見圖2。說明納入研究存在發表偏倚。

圖2 納入研究漏斗圖

3 討 論

UAP是介于穩定型心絞痛和心肌梗死之間的一種臨床表現，其主要病理生理環節包括冠脈斑塊破裂、冠脈痙攣、血小板聚集和血栓形成。常規治療以擴冠、解痙、穩定斑塊、抗血小板聚集及保護心肌為主。血府逐瘀湯出自清代著名醫家王清任的《醫林改錯》，是專為“胸中血府血瘀”而設，由桃紅四物湯和四逆散化裁而成，有活血化瘀，行氣止痛之功。長期的臨床實踐證明，血府逐瘀湯治療冠心病療效肯定[15-16]，實驗研究證明該方藥具有逆轉心肌重塑、抑制心肌細胞凋亡、缺血預適應、促進血管新生等許多功效，可以見到梗死區及周邊血管密度增加，VEGF、bFGF 表達增加[17]。

本系統評價提示目前關于血府逐瘀湯制劑治療UAP的臨床試驗質量低，總體樣本量偏小，導致血府逐瘀湯制劑在UAP的應用中證據強度偏低。再者文獻質量評價是系統評價的基礎。本研究對納入的10個RCT按照Cochrane圖書館的模式進行質量評價后，發現所納入研究普遍存在隨機方法不明、設盲不明、未提及分配隱藏及脫失與失訪、無意向性分析等缺陷。這些缺陷可能會給療效和安全性評價結果帶來較大的測量偏倚。Meta分析漏斗圖明顯不對稱，提示各研究存在明顯的發表偏倚。

所納入的RCT大多以血府逐瘀湯制劑聯合常規治療作為試驗組干預，各納入研究中常規治療的藥物之間差異小，基本方法相同，文獻質量相似，因此本研究對采取這種干預模式的研究進行Meta分析。森林圖顯示菱形標識位于中線右側且與中線不相交，具統計學意義，支持血府逐瘀湯制劑輔助治療UAP可提高常規治療的療效。安全性評價顯示：所納入研究報道均未提及試驗過程中不良事件，提示血府逐瘀湯制劑安全性好。但由于缺乏遠期研究報告或缺乏敏感性的檢測手段，尚不能排除血府逐瘀湯制劑長期應用帶來的風險。

敏感性分析顯示剔除單個樣本后對統計結果影響甚微，說明干預藥物劑型，即膠囊和湯劑的臨床療效觀察具有可比性，對Meta分析結果無明顯影響，均可納入系統評價及Meta分析。

綜上所述，血府逐瘀湯制劑應用于UAP的輔助治療可能有助于提高常規治療的療效且安全性良好，但現有證據級別較低，尚需要更多高質量、大樣本、多中心的臨床研究加以驗證。

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