小劑量氯胺酮輔助嗎啡PCIA對頑固性癌痛的鎮痛效果觀察

王凱國，李 浩，王寶勝，周乃寶，邢懷新，張傳鋒

(山東省腫瘤醫院，濟南250117)

研究發現［1］，55% ～85%的癌癥患者有頑固性癌痛或難治性癌痛，其重要原因是機體對嗎啡的耐藥性增強。對于頑固性癌痛患者，單獨采用嗎啡鎮痛，需要劑量較大，鎮痛效果下降，不良反應卻越來越嚴重，而氯胺酮可以減輕嗎啡的耐藥性，增加其鎮痛效果，減弱其毒性作用。2007～2010年，我們采用小劑量氯胺酮輔助嗎啡靜脈自控鎮痛(PCIA)治療這類患者23例，效果滿意。現報告如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 46例頑固性癌痛患者均為我院住院治療患者，均為經3階梯藥物治療方案未能控制疼痛、同時因藥物毒性作用較大不能耐受或不能耐受口服者，鎮痛時間平均口服嗎啡或肌注鎮痛藥1個月以上。46例中，男27例，女19例;年齡35～78(58±11)歲。用視覺模擬評分法(VAS)進行疼痛評分，均＞7分。癌痛持續時間＞3個月。所有患者均經病理學檢查確診，其中肺癌10例，食管癌7例，結直腸癌5例，胃癌4例，肝、膽、胰頭癌5例，宮頸、卵巢癌5例，乳腺癌4例，腎、輸尿管癌3例，惡性胸腺瘤、多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤各1例。46例隨機分為對照組和觀察組，各23例。

1．2 治療方法 對照組采用嗎啡PCIA，觀察組采用小劑量氯胺酮聯合嗎啡PCIA。鎮痛液容量泵兩組均為300 ml，背景輸速2 ml/h、2 ml/次、鎖定時間15 min。對照組藥物組成:嗎啡240 mg+咪唑安定5 mg+托烷司瓊5 mg+NS;觀察組藥物組成:嗎啡120 mg+氯胺酮200 mg+咪唑安定5 mg+托烷司瓊5 mg+NS。

1．3 療效判定方法 兩組均在給藥后4 h和1、2、3、4 d采用VAS評估疼痛程度;患者和家屬的治療滿意度參照文獻［2］進行。統計嗎啡用量、鎮痛泵按壓次數，比較兩組惡心、嘔吐、便秘、嗜睡、呼吸抑制、皮膚瘙癢、幻覺等不良反應發生率。

1．4 統計學方法 采用SPSS11．0統計軟件。計量資料以±s表示，并用t檢驗;計數資料用χ2檢驗。α =0．05。

2 結果

觀察組給藥5～84 d、平均25 d，對照組5～15 d、8 d(P＜0．05)。給藥后兩組VAS較給藥前明顯降低，兩組給藥后各時點VAS比較，P均＞0．05，詳見表1。觀察組嗎啡用量為(58±10．7)mg、鎮痛泵按壓次數為(7±3．1)次，顯著少于對照組的(87±16．1)mg和(8 ±2．2)次(P 均 ＜0．05)。觀察組單純鎮痛9例，配合完成放化療14例;對照組單純鎮痛21例，配合完成化療僅3例(P均＜0．05)。

表1 兩組給藥前后VAS比較(分，±s)

表1 兩組給藥前后VAS比較(分，±s)

注:與給藥前比較，*P ＜0．05

組別 n VAS給藥前給藥后4 h 1 d 2 d 3 d 4 d對照組 23 9．13 ±1．70 2．83 ±1．61* 1．69 ±0．48* 1．86 ±0．77* 1．62 ±0．49* 2．27 ±0．79*觀察組 23 8．37 ±0．96 3．11 ±1．54* 2．03 ±0．59* 1．79 ±0．44* 1．88 ±1．01* 1．58 ±1．47*

觀察組發生惡心嘔吐1例、便秘2例，明顯低于對照組的5、9例(P均＜0．05);觀察組發生嗜睡2例、皮膚瘙癢4例、尿潴留2例、幻覺1例，對照組分別為3、5、0、5 例(P 均 ＞0．05)，兩組均無呼吸抑制發生。觀察組患者及家屬的治療滿意度為96%，明顯高于對照組的70%(P均＞0．05)。

3 討論

頑固性癌痛患者口服嗎啡緩釋片具有簡單、方便、不易產生藥物依賴等優點。但隨著機體耐受性的出現［3，4］，嗎啡用量逐漸增加，檢索1998 ～2010 年關于重癥癌痛治療的文獻，嗎啡靜脈給藥最大劑量為800 mg/d［5］，而我院有口服嗎啡達1 080 mg/d的患者。目前對頑固性癌痛的治療方法很多，神經毀損、硬膜外注射等方法操作復雜［6］，臨床難以推廣;單純口服或肌注方法簡便，但嗎啡用量大，不良反應大，患者難以耐受。尤其對神經源性疼痛患者，用嗎啡不敏感，長期、大量、反復應用還會導致成癮與耐受。

目前研究認為［7，8］，氯胺酮產生麻醉鎮痛作用的關鍵與N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體有關，后者在痛覺傳導與中樞敏化方面起著至關重要的作用。氯胺酮是NMDA受體的非競爭性拮抗劑，作用于該受體的苯環己啶結合位點，縮短NMDA受體通道的開放時間，減少其開放頻率，阻礙突觸的興奮性傳遞;另一方面氯胺酮還可與單胺類受體結合，抑制單胺類神經遞質的再攝取，進而增強中樞疼痛下行性抑制系統。

本研究中，兩組在此次給藥前均有長期服用大量阿片類制劑史，鎮痛效果欠佳，這說明患者對嗎啡類鎮痛藥產生了耐受。本研究結果顯示，觀察組用藥時間較對照組長(P＜0．05);給藥后兩組疼痛基本緩解，各時點 VAS差異無統計學意義(P＞0．05);觀察組嗎啡用量、鎮痛泵按壓次數均顯著少于對照組，患者及家屬的治療滿意度明顯高于對照組，惡心嘔吐、便秘的發生率明顯低于對照組(P均＜0．05);觀察組均配合完成放化療14例，對照組僅3例配合完成化療(P均＜0．05)。說明對頑固性癌痛患者，采用小劑量氯胺酮輔助嗎啡PCIA治療，鎮痛效果好、不良反應小，可長期給藥，并能輔助放化療的完成。

［1］蔣宗濱，王家雙，倪家驤．癌痛治療的進展及展望［J］．中國疼痛醫學雜志，1998，4(4):248-250．

［2］Perreault MP，Leichner S，Sabourin P．Gendreau，patient satisfaction with outpatient psychiatric services:qualitative and quantitative assessments［J］．Eval Progr Plann，1993，16(2):109-118．

［3］Trujillo KA，Akil H．Inhibition of opiate tolerance by noncompetitive N-methyl-D-aspartate receptor antagoists［J］．Brain Res，1994，633(1-2):178-188．

［4］Chazan S，Ekstein MP，Marouani N，et al．Ketamine for acute and subacute pain in opioid-tolerat patients［J］．J Opioid Manag，2008，4(3):173-178．

［5］王曉婭，陳向榮，徐氚．重度癌痛超劑量嗎啡治療的護理［J］．華南國防醫藥雜志，2001，15(1):54．

［6］王凱國，王培民，李浩．硬膜外嗎啡治療頑固性癌痛15例［J］．中華腫瘤防治雜志2006，13(9):720．

［7］Okon T．Ketamine:an introduction for the pain and palliative medicine physician［J］．Pain Physician，2007，10(3):493-500．

［8］Saito O，Aoe T，Kozikowski A，et al．Ketamine and N-acetylaspartylglutamate peptidase inhibitor exert analgesia in bone cancer pain［J］．Can J Anaesth，2006，53(9):891-898．