非小細胞肺癌輔助化療后復發1例的治療選擇

安煜致，王新華，張 欣，武 潔

(遼寧醫學院附屬第一醫院，遼寧錦州121000)

患者女，40歲，不吸煙。于2005年8月17日在中國醫科大學二院行右肺癌右肺下葉切除術，術后病理為肺泡細胞癌，縱隔淋巴結轉移(3/3)。術后來我院行GP方案化療3個周期。2005年12月因腰部疼痛再入院，查體:表淺淋巴結未觸及腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕羅音，心音鈍，腹部未觸及異常，四肢活動自如。行ECT檢查見多發骨轉移，癌胚抗原(CEA)達1 000 ng/ml。診斷為“肺癌復發”，后于2006年1月開始口服吉非替尼250 mg，每日一次，同時靜滴唑來膦酸4 mg，每月1次(1 a后唑來膦酸改為兩個月1次)。治療1個月后全身癥狀明顯好轉，疼痛減輕。3個月后CEA降至200 ng/ml。至2007年7月(吉非替尼治療18個月后)CEA又逐漸增高，至2007年12月腰痛加重，CEA達1 200 ng/ml。于2008年1月開始行胸、腰椎放療1個療程，同時口服厄洛替尼500 mg，每日1次，腰痛及全身癥狀略有好轉，CEA降至600 ng/ml。至2008年7月(厄洛替尼治療6個月后)出現氣短、呼吸困難，復查肺CT提示雙肺多發轉移結節，左胸腔積液。于2008年8月開始行培美曲塞聯合順鉑化療(培美曲塞800 mg，順鉑90 mg，3周一次)，化療4個周期后上述癥狀明顯好轉，肺CT見肺內病灶減小，CEA明顯下降至27 ng/ml。治療期間出現右下肢靜脈血栓，給溶栓治療1個月后好轉。病情穩定后于2009年1月再次用吉非替尼2個月，治療無效，CEA又升高至600 ng/ml。于2009年3月改用培美曲塞聯合順鉑治療，治療后病情逐漸好轉(見圖1，圖2)。治療持續至2009年9月病情再次進展，刺激性干咳、氣短、不能平臥，肺CT見病灶增多，CEA增高至800 ng/ml。至此開始換用西妥昔單抗治療，首次為600 mg，以后每周一次300 mg。第一次用藥3 d后癥狀即明顯好轉，咳嗽氣短減輕。2個月后肺CT示肺內病灶無明顯變化，CEA降至400 ng/ml，單藥持續治療8次后至2009年12月開始聯合多西紫杉醇治療，西妥昔單抗亦同步改為3周1次，每次仍為300 mg。治療期間無明顯咳嗽，無腰背痛，活動自如，復查肺CT病變穩定無進展(見圖3，圖4)，CEA下降至77 ng/ml。病情穩定至2010年5月，癥狀再次加重，氣短明顯，周身無力。2010年復查術后病理標本，表皮生長因子受體(EGFR)19外顯子的 delE746-A750，delL747-P753insS;21外顯子的L858R，L861Q均未見異常。由于其EGFR突變陰性，因此用索拉非尼治療，病情穩定3個月，之后進展，停藥后1個月死亡。總生存時間5 a。

圖1 培美曲塞治療后6個月

圖2 培美曲塞治療后11個月

圖3 西妥昔單抗治療后1個月

圖4 西妥昔單抗治療后5個月

討論:美國國家綜合癌癥網路(NCCN)臨床實踐指南推薦，NSCLC接受含鉑類藥物一線輔助化療復發后使用多西他賽、吉非替尼、厄洛替尼、培美曲塞等進行二線治療。2009年美國臨床腫瘤學會(ASCO)對原指南進行了更新，針對晚期NSCLC患者新指南首次考慮了分子標志物對治療方案的影響，對于未經選擇的患者，不推薦厄洛替尼或吉非替尼單藥治療或與細胞毒類藥物聯合用于—線治療。對于EGFR突變陽性患者，或可推薦吉非替尼用于一線治療;若EGFR無突變或突變狀態不明，仍推薦細胞毒類藥物治療。對于免疫組化檢測證實EGFR表達陽性的患者，可在順鉑+長春瑞濱一線治療中聯合使用西妥昔單抗，若患者耐受，則可持續使用直至疾病進展。

吉非替尼通過阻止ATP結合和EGFR酪氨酸激酶的自身磷酸化，而抑制腫瘤細胞的增殖和活化。2008年IPASS研究結果表明，EGFR突變患者中，接受吉非替尼治療者無疾病進展(PFS)優于接受卡鉑/紫杉醇者，而EGFR野生型患者中情況正好相反。2010年，韓國研究者In-Jae oh報告了一項單中心、開放性、前瞻性Ⅱ期臨床試驗，結果顯示當吉非替尼初始治療有效的NSCLC患者疾病進展時，再次接受吉非替尼治療仍會有相當一部分患者有效。厄羅替尼也是一種口服小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑。2005年BR．21臨床試驗結果發現，厄洛替尼治療既往化療失敗的晚期NSCLC有效率8．9%、中位有效持續時間7．9個月。2007年TRUST試驗結果顯示，有效率為25%，52%的患者疾病穩定至少4周，疾病控制率達到77%，進—步驗證了BR．21Ⅲ期臨床試驗的結果。培美曲塞是一種新型抗葉酸代謝細胞毒藥物。2008年ASCO年會公布了JMEN研究結果，對既往接受過4個周期鉑類為主兩藥聯合化療且有效的患者，繼續培美曲塞維持治療組的中位PFS較安慰劑組顯著延長，尤其是非鱗癌患者。2009年ASCO年會報告了JMEN研究的最終結果，培美曲塞維持治療組的中位生存期優于安慰劑組，生存獲益主要為非鱗癌患者。西妥昔單抗可與EGFR特異性結合，抑制腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡及抑制腫瘤血管形成。2008年ASCO年會報告的FLEX研究結果顯示，西妥昔單抗聯合NP方案治療晚期NSCLC能使所有組織學亞型的患者生存期顯著延長。索拉非尼是一種新型多靶點抗腫瘤藥物，它具有雙重的抗腫瘤作用，一方面通過抑制RAF/NEK/ERK信號傳導通路直接抑制腫瘤生長，另一方面通過抑制VEGF和血小板衍生生長因子受體而阻斷腫瘤新生血管生成，間接地抑制腫瘤細胞生長。2010年最新的BATTLE試驗結果顯示，與吉非替尼、厄洛替尼等藥物相比，索拉非尼在EGFR野生型的NSCLC患者中有更好的療效。

根據本例患者女性、腺癌、無吸煙史的特點，2005年含鉑化療后初次復發的治療首先選擇了吉非替尼，治療效果明顯，病情緩解，首次PFS達18個月。本例患者吉非替尼治療后進展改用厄羅替尼療效欠佳，提示兩種EGFR-TKI可能作用靶點類似，存在交叉耐藥。另外，本例患者吉非替尼再次使用亦未取得明顯療效，與前述韓國學者的報告結果不同，有待進一步驗證。本例患者2008年再次進展后對于培美曲塞聯合順鉑化療療效明顯，肺內病灶明顯減小，腫瘤抗原CEA明顯下降。再次PFS達11個月。說明培美曲塞對于非鱗癌患者療效確切。該患者2009年第三次進展后采用了西妥昔單抗治療，再次取得了令人振奮的療效，聯合多西紫杉醇化療后延長西妥昔單抗治療間隔，患者病情穩定，與FLEX研究結果一致，西妥昔單抗與傳統化療藥物聯合具有協同作用。該患者病理標本檢查結果顯示，EGFR外顯子19及外顯子21突變陰性，故在疾病進展后給予索拉非尼治療。在使用索拉非尼治療時病情已較重，但仍然維持了3個月。近期的BATTLE試驗也驗證了索拉非尼治療NSCLC的優勢人群為EGFR野生型。

綜上所述，EGFR酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼和厄羅替尼、培美曲塞及西妥昔單抗均可取得明顯的治療效果，對于晚期NSCLC的治療，可根據患者的具體情況貫續選擇不同靶向藥物治療，分子標志物EGFR表達情況可作為個體化治療的參考。