頸動脈內膜-中層厚度及高敏C反應蛋白與不穩定型心絞痛中醫證型的關系*

劉雪娜 熊尚全 蔡少杭

1福建省漳州市中醫院（福建漳州363000）

2福建省人民醫院（福建福州350001）

不穩定型心絞痛（UAP）是急性冠狀動脈綜合征最常見臨床類型。冠狀動脈造影雖為診斷金標準，但由于各種原因限制使其不能大面積推廣，限制了其應用。基于UAP早期發現、早期診斷及早期治療的重要性，臨床上提出了各種解決方法，探討了各種檢測指標，但目前仍沒有一個完美的方法。本研究旨在探討頸動脈內膜-中層厚度（IMT）和高敏 C反應蛋白（hs-CRP）與UAP的相關性，以期對UAP早期發現和早期診斷及今后的研究提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2007年10月1日-2009年10月1日筆者所在醫院病房住院UAP患者107例，男性57例，女性50例；年齡45～80歲；病程3h至31年；合并高血壓病64例，糖尿病16例，高脂血癥27例。另設對照組30例，男性16例，女性14例；年齡42～80歲，均來源于筆者所在醫院體檢中心的健康體檢者。兩組資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 病例選擇UAP診斷標準參照1979年國際心臟病學會及世界衛生組織（WHO）制定的《缺血性心臟病的命名及診斷標準》，尚要求至少符合以下1項：（1）在相鄰2個或2個以上導聯出現新的或有動態變化的ST-T改變；（2）超聲心動圖新發現的室壁運動異常；（3）肌鈣蛋白未超過正常上限2倍。UAP臨床危險度分層：參考2000年Braunwald UAP分類法，主要依據心臟病病史、體征和心電圖，特別是發作時的心電圖。中醫辨證標準參照中國中西醫心血管病學會制訂的冠心病中醫辨證標準［1］，分為標實證（痰濁、血瘀、氣滯、寒凝）和本虛證（氣虛、陽虛、陰虛）。在證候診斷時，具有胸痛、胸悶主癥之一，其他癥狀具有2項及舌脈支持者即可診斷。中醫證型至少2名中級職稱以上中醫師認定。納入標準為符合UAP診斷標準和胸痹中醫辨證標準的42～80歲患者；知情同意者。對照組經詳細體檢及胸透、心電圖、血、尿、糞常規、血糖、肝、腎功能等理化檢查，評定無心、腦、肝、腎、肺和內分泌等主要臟器、系統的實質性病變及妊娠者。排除急性心肌梗死以及其他心臟疾病、甲亢、胃及食管反流等所致胸痛者；有肝、腎、肺、甲狀腺和造血等系統嚴重原發性疾病者；有各種急性感染性疾病患者；惡性腫瘤患者；結締組織病患者；近期手術或創傷的冠心病患者；周圍血管疾病或近半年內血栓性疾病患者；妊娠或哺乳期婦女；患有精神系統疾病，無法與醫生進行正常交流者；凡不符合納入標準，無法判斷證型及資料不全者、依從性不良者。

1.3 研究方法采集臨床資料，對入選病例進行臨床危險度分層及中醫辨證分型：UAP組按UAP臨床危險度分層分為低危、中危、高危；按冠心病中醫辨證標準分為：（1）標實證（痰濁、血瘀、氣滯、寒凝）；（2）本虛證（氣虛——心氣虛、脾氣虛、腎氣虛；陽虛——心陽虛、腎陽虛；陰虛——心陰虛、肝腎陰虛；陽脫）。對照組不予分型。兩組均使用彩色多普勒超聲檢查IMT。位置：取頸總動脈分叉處近心端遠側壁1～1.5cm處，采用寬頻探頭5～12mHz；儀器用GE LOGIQ7型，專人檢查（具高級職稱）。IMT≥0.9mm定義為IMT增厚，IMT≥1.3mm和 （或）檢出頸動脈斑塊定義為頸動脈斑塊形成。同時兩組均檢查hs-CRP。清晨6：30抽血，分離肝素鈉血漿，抽血距離檢查時間＜48h的保存于4℃環境，抽血距離檢查時間＞48h的保存于-20℃的冰柜，使用免疫透射比濁法檢測。試劑盒用英國郎道公司LANDOX試劑盒，讀數采用Hitachi 7170A全自動生化分析儀。嚴格按試劑盒的說明進行操作。

1.4 統計學處理應用SPSS 13.0統計軟件，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗及秩和檢驗，并作Pearson積差相關分析。多重比較采用單因素方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組IMT、hs-CRP水平比較見表1。結果示UAP組hs-CRP水平及IMT程度均明顯高于對照組（P＜0.01）。

表 1 兩組 IMT、hs-CRP水平比較 （±s）

表 1 兩組 IMT、hs-CRP水平比較 （±s）

與對照組比較，△P＜0.01。下同。

IMT（mm）UAP 組 107 6.63±0.25△ 1.18±0.02△對照組 30 0.72±0.01 0.30±0.01組 別 n hs-CRP（mg/L）

2.2 UAP組IMT程度與血清hs-CRP的相關分析見圖1。UAP患者頸動脈IMT與血清hs-CRP的相關分析經Pearson積差相關分析，頸動脈IMT與血清hs-CRP 水平呈正相關（r=0.619，P＜0.01）。

2.3 UAP不同危險分組間IMT程度與血清hs-CRP水平比較見表2。結果示UAP組低危、中危、高危組hs-CRP水平及IMT程度均顯著高于對照組（P＜0.01）；中危組、高危組均高于低危組，高危組高于中危組（P＜0.01）

表2 UAP不同危險分組間IMT程度與血清hs-CRP 水平比較 （±s）

表2 UAP不同危險分組間IMT程度與血清hs-CRP 水平比較 （±s）

與UAP低危組比較，▲P＜0.01；與UAP中危組比較，*P＜0.01。

IMT（mm）對照組 30 0.72±0.01 0.30±0.01 UAP低危組 12 2.30±0.13△ 0.98±0.08△UAP 中危組 47 5.19±0.09△▲ 1.11±0.02△▲UAP 高危組 48 9.13±0.18△▲* 1.30±0.04△▲*組 別 n hs-CRP（mg/L）

2.4 UAP患者中醫證型及在不同危險度分層中的分布狀況見表3。在所收集的UAP107例患者中中醫辨證分型僅收集到血瘀證、痰濁證、痰瘀互結證及氣虛血瘀證4類證型。UAP3組患者均以痰瘀互結證及氣虛血瘀證多見，其次為痰濁證及血瘀證。其中中危組患者以痰瘀互結為主要證候，高危組患者以氣虛血瘀為主證。

表3 UAP患者中醫證型及在不同危險度分層中的分布狀況（n）

2.5 UAP不同中醫證型及對照組hs-CRP、IMT水平比較見表4。結果示hs-CRP水平UAP各證型均高于對照組（P＜0.01）；痰濁組、痰瘀互結組及氣虛血瘀組明顯高于血瘀組（P＜0.01）；痰瘀互結組明顯高于痰濁組（P＜0.05）；氣虛血瘀組明顯高于痰濁組及痰瘀互結組 （P＜0.01）。IMT水平UAP各證型均高于對照組（P＜0.01）；痰濁組高于血瘀組（P＜0.05）；痰瘀互結組及氣虛血瘀組明顯高于血瘀組（P＜0.01）；痰瘀互結組及氣虛血瘀組明顯高于痰濁組（P＜0.01）；氣虛血瘀組明顯高于痰濁組（P＜0.01）；氣虛血瘀組明顯高于痰瘀互結組（P＜0.05）。

表4 UAP不同中醫證型及對照組hs-CRP、IMT水平比較（±s）

表4 UAP不同中醫證型及對照組hs-CRP、IMT水平比較（±s）

與 UAP血瘀組比較，▲P＜0.01，▲▲P＜0.05；與 UAP痰濁組比較，#P＜0.01，##P＜0.05；與 UAP痰瘀互結組比較，○P＜0.01，○○P＜0.05。

IMT（mm）對照組 30 0.72±0.01 0.30±0.01組 別 n hs-CRP（mg/L）UAP血瘀組 9 2.67±0.37△ 0.82±0.05△UAP 痰濁組 15 4.89±0.35△▲ 1.01±0.02△▲▲UAP 痰瘀互結組 38 6.08±0.29△▲## 1.20±0.04△▲#UAP 氣虛血瘀組 45 8.47±0.32△▲#○ 1.30±0.03△▲#○○

3 討 論

3.1 hs-CRP與UAP把UAP理解成一個慢性炎癥急性發作過程是當前急性冠脈綜合征研究新熱點，炎癥在動脈粥樣硬化發生、發展及其誘發的急性血栓事件的關鍵作用已得到大量臨床試驗證實［2-3］。Wilson等［4］研究認為hs-CRP是心血管疾病的獨立危險因素，在冠狀動脈疾病的預測、效果評價及預后判斷方面有重要臨床參考價值。CRP對冠心病影響的可能機制：動脈粥樣硬化發展過程中，活化巨噬細胞分泌白細胞介素-1、白細胞介素-6等細胞因子，其刺激平滑肌細胞增殖和誘導肝細胞產生大量急性反應蛋白（如 CRP）。CRP與脂蛋白結合，經典途徑激活補體系統，可產生大量終末復合物和終末蛋白C5b-9，損傷血管內膜。近期研究顯示，CRP可通過刺激巨噬細胞合成組織因子直接促進血栓形成，因此，把CRP視為斑塊不穩定標志物之一，是急性血栓事件良好預測因子。本研究顯示，UAP組hs-CRP水平明顯高于對照組，且隨著危險分層度的增加，低危組、中危組及高危組有明顯的差別，提示hs-CRP是冠狀動脈粥樣硬化發生、發展重要預測因子，且hs-CRP水平與粥樣斑塊炎癥水平正相關，是粥樣斑塊不穩定的獨立預測因子，在一定程度上可以反映病情的輕重和疾病的預后。本研究結果與國內外研究結果相符。hs-CRP的檢測具有安全性、經濟性、快捷性、可重復性，應成為篩查UAP的常規檢查手段。

3.2 IMT與UAP 尸檢證實超聲測量IMT值與組織學實際值有良好相關性，動脈粥樣硬化最早累及內膜，故IMT增厚被認為是動脈粥樣硬化早期標志［5］。由于頸動脈和冠狀動脈易同時受累，尸檢已證實兩者粥樣病變密切相關［6］，由于頸動脈IMT超聲測量簡便易行、安全、可靠，因而其已大量應用于冠心病粥樣斑塊研究。眾多研究發現顱外頸動脈IMT與UAP密切相關；IMT可用于預測UAP；IMT與冠狀動脈粥樣硬化程度及嚴重性密切相關［7-9］。本研究表明UAP各組IMT值較對照組顯著增厚；并且隨著危險分層的加重，頸動脈IMT亦相應增加，與國內外研究結果一致，提示頸動脈與冠狀動脈粥樣硬化并存，頸動脈IMT增厚與UAP并存，頸動脈粥樣硬化病變與冠狀動脈粥樣硬化病變嚴重程度密切相關，頸動脈血管后壁IMT能反映冠狀動脈粥樣硬化程度，對冠狀動脈粥樣硬化有預測價值，因此臨床上對于高危患者通過頸動脈超聲檢測來篩選和評估UAP及其危險度分層有重要臨床意義。頸動脈超聲檢查易于操作、可重復性好、無創、經濟，目前已被作為評估冠狀動脈病變程度的一個常用手段［10］。

3.3 在UAP中IMT與hs-CRP的相關性炎性在動脈粥樣硬化病變中潛在作用已得到相當關注。研究發現伴有頸動脈粥樣硬化的冠心病患者，循環系統及局部炎性因子合成均升高。hs-CRP是慢性炎癥狀態最敏感指標，多項研究證實hs-CRP水平與冠心病患者ACS發生及頸動脈粥樣硬化尤其是頸動脈斑塊形成有明顯正相關，hs-CRP是反映頸動脈粥樣硬化斑塊是否穩定的指標之一。IMT是預測冠心病患者發生心血管事件的危險因素［11］。本研究通過分析UAP低、中、高危3組與對照組hs-CRP水平和IMT厚度，發現血清hs-CRP水平與頸動脈IMT呈正相關，間接提示hs-CRP及IMT升高同時存在對于UAP的預測及危險度判斷具有重要意義。

3.4 UAP中醫證候認識UAP屬中醫學 “胸痹”、“心痛”范疇。其病位在心脈，基本病機為本虛標實、虛實夾雜，其本虛涉及心氣血陰陽虧虛，標實則為寒凝、氣滯、痰濁、血瘀。標本互為因果，引起心脈阻滯，以致不通則痛，中醫學認為心脈不通 ，“不通則痛 ”是胸痹心痛重要病機。心主血脈即指心氣推動血液在脈管中運行，以濡養全身的功能。心氣，即心的精氣，為血液運行的動力。若心氣虛弱不足，則運血無力，可致血液流行緩慢，血液運行不暢乃致血停成瘀，瘀血一旦形成，必然影響脈道的通利，臨床往往可以見到胸悶、心悸、氣短乏力、自汗、舌淡苔白、脈細弱無力或結代等癥，這些均是冠心病常見的臨床癥狀。本研究所選擇患者均長期居住閩南，地氣濕熱，加之入選病例剔除了心衰、心肌梗死及心源性休克患者故未見陰寒凝滯、陰虛、陽虛及陽脫等病理證候，而痰濁證候較為普遍，痰遏日久，血行不暢，致痰瘀互結、心脈不暢為患，臨床癥見胸悶、胸痛，心悸，惡心嘔吐，舌質紫暗，苔白膩，脈弦滑。痰瘀互結是長期、慢性的病理改變，也是大部分UAP患者的共同證候。明代秦景明在《癥因脈治》中指出痰瘀為患可致胸痹：“胸痹之因，飲食不節，饑飽損傷，痰凝血滯，中焦混濁，則閉食悶痛之癥作矣”［12］。病機是疾病發生、發展、變化的機理，同一種疾病，在其不同病程中，由于病邪的轉化、邪正的消長，其病機亦不盡相同，黃惠勇［13］認為，冠心病的病機具有階段性變化特點，早期以臟腑之氣虧虛為本，痰濁、血瘀、氣滯、寒凝內侵為標的“本虛標實”階段；后期是以寒邪、痰濁、瘀血等因素阻痹心脈為本，臟腑功能虧虛為標的“本實標虛”階段。本研究發現UAP患者中痰瘀互結證和氣虛血瘀證為最主要的證候。提示痰瘀互結、氣虛血瘀為本組UAP患者的主要病機，可能是冠脈粥樣硬化形成的主要病理因素。本研究顯示，各證型IMT水平均高于對照組；從血瘀證、痰濁證、痰瘀互結證到氣虛血瘀證，IMT呈現不斷增高的趨勢；各證型hs-CRP水平均高于對照組；從血瘀證、痰濁證、痰瘀互結證到氣虛血瘀證，hs-CRP亦不斷增高。氣虛血瘀證IMT及hs-CRP水平最高，可能與患者年齡較大（45～80歲），且合并癥較多有關。這與《素問·上古天真論》中所指的隨著年齡的增加人體各臟器逐漸轉虛相一致。間接說明了血瘀證、痰濁證、痰瘀互結證到氣虛血瘀證各證型病情逐漸加重的趨勢，氣虛血瘀證較單純的血瘀證、痰濁證及痰瘀互結證更復雜，病程更長久。這與胸痹之病機為虛實夾雜，疾病初期及發作期以實為主，后期及緩解期以虛為主亦是一致的。從而證實了IMT及hs-CRP對UAP輔助診斷、危險分層及中醫辨證的客觀化、量化具有一定的臨床意義。

3.5 問題與展望存在的問題有：（1）所選患者均為閩南地區患者，不能代表廣泛地域人群；（2）樣本偏少；（3）中醫辨證分型標準不統一，且分型標準缺少客觀指標，不利于不同研究成果進行對比、分析和應用；（4）條件所限，本組患者均未檢查冠脈造影；頸動脈超聲檢查僅測量IMT，未進一步對頸動脈斑塊分型（扁平斑、軟斑、硬斑、潰瘍斑、混合斑），未進行斑塊Crouse積分。隨著大樣本的調查及醫療客觀條件的提高如冠脈內超聲的推廣應用等，會有更加明確的結論。

［1］中國中西醫結合學會心血管學會.冠心病中醫辨證標準［J］.中西醫結合雜志，1991，11（5）：257.

［2］Ross R.Atherosclerosis-an inflammatory disease［J］.N Engl J Med，1999，340（11）：115-126.

［3］Libby P，Ridker P M，Maseri A.Inflammation and atherosclerosis［J］.Circulation，2002，105（4）：1135-1143.

［4］Wilson A M，Ryan M C，Boyle A J.The novel role of C-reactive protein in cardiovascular disease：risk marker or pathologen［J］.Int J Cardiol，2006，106（3）：291-297.

［5］Leary D H，Polak J F.Intima 一 media thickness：a tool for atherosclerosis imaging and event prediction ［J］.Am J Cardiol，2002，90（1）：18.

［6］Graven T E，Ryu J E，Esymeland M A，et al.Evaluation of the extracranial carotid artery［J］.Circulation，1990，82（2）：1230-1242.

［7］Geroulakos G，Gorman D J，Kalodiki E，et al.The carotid intima-media thickness as a marker of the presence of severe symptomatic coronary artery disease［J］.Eur Heart J，1994，15（6）：781-785.

［8］Rohani M，Jogestrand T，Ekberg M，et al.Interrelation between the extent of atherosclerosis in the thoracic aorta，carotid intima-media thickness and the extent of coronary artery disease［J］.Atherosclerosis，2005，179（2）：311-316.

［9］Kablak-Ziembicka A，Tracz W，Przewlocki T，et al.Association of increased carotid intima-media thickness with the extent of coronary artery disease ［J］.Heart，2004，90 （11）：1286-1290.

［10］程潔，呂寶經，鄭宏超，等.頸動脈粥樣硬化與冠狀脈狹窄程度的關系［J］.中國動脈硬化雜志，2004，12（1）：66-68.

［11］Held P，Hjemdahl S V，Eriksson.Prognostic implications of intimia-media thickness and plaques in the carotld and femoral avteries in patients with stable angina pectoris ［J］.Eur Heart J，2001，22（5）：62-72.

［12］秦昌遇.癥因脈治［M］.北京：中醫古籍出版社，2000：235.

［13］黃惠勇.冠心病病機的階段論［J］.中國醫藥學報，1996，11（2）：21－22.