結直腸癌患者血清中IGF-1、MMP-7和IGFBP-3水平分析

劉天舟，王 瑞

鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科鄭州450052

近年來結直腸癌發病率和病死率逐年上升，從總體看，平均5 a生存率卻只有20% ～25%，其治療并未取得突破性進展［1］。化療是腫瘤綜合治療的一個很重要的部分。尋找特異性強、敏感性高、易于檢測的指標來預測化療療效是國內外學者關注的焦點。作者檢測了36例結直腸癌和30例結直腸良性疾病患者以及30例正常體檢者血清中胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)、人基質金屬蛋白酶-7(matrix metalloproteinase-7，MMP-7)和胰島素樣生長因子結合蛋白-3(insulin-like growth factor binding protein-3，IGFBP-3)水平，探討其在結直腸癌化療效果判斷中的作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象 結直腸癌組:選擇鄭州大學第一附屬醫院2007年2月至2010年6月腫瘤內科和肛腸外科結直腸腺癌患者36例，年齡40～78歲，中位年齡45歲，男16例，女20例;所有病例均經結直腸鏡活檢確診，原發灶未能切除者12例，其余均為術后復發或已有轉移病灶者;轉移部位:肝臟轉移12例，腹主動脈旁淋巴結4例，腹腔廣泛轉移4例，其他部位4例;原發灶及轉移灶在CT、MRI或B超上均具有可測量病灶;伴有心臟疾患、腎功能不全及糖尿病等代謝性疾病患者除外。結直腸良性疾病組患者主要來自肛腸外科，為同期住院患者30例，年齡30～70歲，中位年齡45歲，男15例，女15例。主要包括直腸肛管周圍膿腫、直腸脫垂、腸粘連、腸梗阻、腸套疊、成人巨結腸癥、結腸冗長癥、慢性頑固性便秘、家族性結直腸多發性息肉等;均無心肺疾病，無糖尿病等代謝性疾病。所有病例KPS評分≥60分。正常對照組30例，主要來自該院同期健康體檢者，年齡35～75歲，中位年齡42歲，男15例，女15例。36例結直腸癌患者均應用FOLFOX6方案化療。化療4個周期后按照實體瘤療效評價標準［2］評價療效。22例患者評價為有效，包括完全緩解(CR)和部分緩解(PR)，14例患者評價為疾病穩定(SD)或疾病進展(PD)。

1.2 標本采集 結直腸癌患者化療前及化療第4周期后分別抽取患者空腹靜脈血3 mL，室溫下靜置3～4 h，3 500 r/min離心10 min，留取上清后于－20℃冰箱保存待測。結直腸良性疾病和正常對照者亦采空腹靜脈血3 mL，余處理相同。

1.3 血清IGF-1、MMP-7和 IGFBP-3檢測 采用ELISA法檢測。具體操作步驟嚴格按照試劑說明書進行。IGF-1試劑盒購自上海信然生物技術有限公司。MMP-7試劑盒購自上海亨代勞科技有限公司。IGFBP-3試劑盒購自上海森雄科技實業有限公司。

1.4 統計學處理 采用SPSS 11.0進行分析。3組患者血清IGF-1、MMP-7和IGFBP-3水平的比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較用LSD-t檢驗;結直腸癌患者化療前后血清IGF-1、MMP-7和IGFBP-3水平的比較用配對t檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 3組患者血清中 IGF-1、MMP-7和 IGFBP-3的水平比較 見表1。

2.2 化療有效和SD+PD結直腸癌患者化療前后血清中IGF-1、MMP-7和IGFBP-3的水平比較見表2。

表1 3組患者血清中IGF-1、MMP-7和 IGFBP-3的水平 μg/L

表2 化療有效和SD+PD結直腸癌患者化療前后血清中IGF-1、MMP-7和IGFBP-3的水平 μg/L

3 討論

尋找能預測化療療效的特定基因和標志物是近年來國內外研究的熱點。IGF-1是體內重要的促有絲分裂因子，可促進細胞的增殖，抑制細胞凋亡［3-4］。IGFBP-3通過競爭性與IGF-1受體結合，下調IGF-1生物活性，抵消其促腫瘤生長效應，從而發揮生長抑制或誘導腫瘤細胞凋亡的作用。越來越多的證據［4-6］表明IGFBP-3還可不依賴于IGFs直接抑制細胞的增殖，促進細胞凋亡。關于IGF-1和IGFBP-3與腫瘤關系的報道不一致。研究［7］顯示應用蒽環類為基礎方案后IGF-I無變化或明顯下降。Kummel等［8］報道接受蒽環類和多西類乳癌輔助治療患者，治療中IGF-I和 IGFBP-3水平明顯升高。體外實驗［9］顯示基因毒性藥物能增加腫瘤細胞系IGFBP-3蛋白水平。IGF-1和IGFBP-3與結直腸癌關系國內外少有報道。Wei等［10］的研究認為，高胰島素血癥、IGF-1和IGFBP-3參與了結腸癌的致病機制，增加了結腸癌發生的危險性。Haydon等［11］則在另一項研究中顯示結直腸癌患者血清高水平 IGFBP-3與結直腸癌相關死亡率下降48%相關，而IGF-I與患者預后不相關。

MMPs屬于蛋白質水解酶家族，參與細胞外基質的降解并調控腫瘤微環境。MMP-7在腫瘤細胞的上皮和腺上皮組織中合成，直接參與結直腸癌浸潤和轉移過程［12］。Maurel等［13］報道血清 MMP-7高水平與轉移性結直腸癌預后差相關。MMP-7具有泛IGFBP蛋白酶活性，MMP-7蛋白水解 IGFBP-3在調控IGF-I生物活性方面發揮重要作用［14］。該研究顯示腫瘤發生過程中MMP-7水平明顯升高，IGFBP-3水平明顯下降;化療有效患者化療后血清IGFBP-3水平升高，MMP-7水平下降，提示 MMP-7可能通過水解IGFBP-3而發揮促腫瘤作用。

總之，血清IGFBP-3和MMP-7水平可能具有預測化療療效的價值。在以后的臨床工作中，應加大樣本量驗證該結果。

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