19例尼美舒利所致肝臟損害的調查分析

梁玉華，劉 勁

(南寧市第一人民醫院藥劑科，廣西 南寧 530022)

尼美舒利為非甾體抗炎藥，因其能選擇性抑制合成前列腺素所需的環氧化酶-2(cox-2)，減少了其他非甾體抗炎藥常見的消化性潰瘍和胃腸道出血等副作用，曾被認為是一種比較理想的解熱鎮痛抗炎藥。近年來，隨著該藥在臨床上的廣泛應用，其嚴重的不良反應(ADR)多有報告，尤其肝毒性。2002年以來，芬蘭、西班牙等多個國家停止銷售含有尼美舒利的產品，歐洲藥品管理局也發出了12歲以下兒童禁用尼美舒利，并在說明書中強調嚴重肝損害風險的特別警示。2007年，我國國家食品藥品監督管理局(SFDA)對尼美舒利的安全性進行評估，并根據專家意見修訂說明書，采取限制措施，如禁用于1歲以下兒童等。2011年5月，SFDA下發通知，決定采取進一步措施加強尼美舒利口服制劑使用管理，調整臨床使用：修改說明書、限制適應證、限制適用人群的相應措施。為了更好地了解尼美舒利ADR中的肝毒性，通過文獻檢索系統收集了國內各類醫學期刊，對其ADR中肝臟損害的病例進行了統計和分析。

1 資料與方法

通過2002-2010年《中國知網》進行了文獻檢索，以“尼美舒利不良反應”為關鍵詞，收集公開發表有關尼美舒利ADR報道，通過查閱原始資料，收集符合衛生部ADRS診斷標準的病例，剔除同一病例在不同期刊內重復報道的文獻，對涉及的性別、年齡、ADR中肝臟損害程度等有效信息加以整理、統計和分析。

2 結 果

本次共檢索到尼美舒利ADR文獻53篇，其中涉及肝臟損害的病例19例，死亡3例。

2.1 一般情況 患者年齡最小4 d，最大66歲，男7例(36.84%)，女12例(63.16%)，用藥劑量為25～100 mg，2次/d，全部為口服給藥，用藥天數最少1 d，最多90 d，平均用藥45.5 d，用藥原因包括發熱(1例伴關節痛)或頭痛7例，腰痛4例，關節炎5例，關節痛2例，腰椎間盤突出1例，骨折1例。所有患者均否認曾患有肝炎、輸血、酗酒、吸毒、藥物過敏等。

2.2 合并用藥情況 19例肝損害病例的報道中4例合并用藥情況見表1[1-3]。

表1 19例肝損害病例中4例合并用藥情況

2.3 肝損害出現的時間、臨床表現和臨床診斷 19例患者服用尼美舒利后出現肝損害時間最短為1 d(2例)，最長為3個月(1例)，主要臨床癥狀包括：皮疹、惡心、嘔吐、黃疸，水腫等，生化指標顯示：肝功能異常，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(AIT)持續增高等，影像學檢查結果有：膽囊壁增厚、膽汁淤積，肝臟表面不規則，組織學檢查有肝細胞壞死，外周小動脈橋壞死等，臨床診斷為藥物性肝炎、肝壞死、重型肝炎、多臟器功能不全等。

2.4 ADR轉歸 按其治療的進程及結局分為治愈、好轉、有后遺癥、死亡4項。19例病例采取相應的治療措施后，治愈16例，死亡3例。

3 討論

上述結果表明，尼美舒利發生肝損害的病例中，藥物使用劑量不同，肝臟損害出現時間有早有晚，肝損害程度有輕有重，女性多于男性。在2例出現肝損害時間僅1 d的病例中，1例為出生僅4 d的新生兒[4]，另1例為合并用藥。新生兒心、肝、腎功能尚未發育完全，該患兒使用尼美舒利不到24 h即出現心、肝、腎功能受損現象；尼美舒利吸收后，廣泛與血漿蛋白結合，游離型藥物僅占0.7%～4.0%，所以可能會置換與蛋白結合的其他藥物而使其毒性增加，藥物對肝毒性的ADR疊加，導致嚴重肝損害。雖然大部分病例經治療轉歸良好，但少數病例還是發生了嚴重后果，有3例分別死于急性肝壞死導致的多臟器功能衰竭、多臟器功能不全綜合征[5]、急性重型肝炎[6]。尼美舒利致肝損害的機制目前尚不明確，主要考慮與個體代謝差異及免疫反應有關。

歐洲藥品管理局分別于2002年、2007年和2008年三次對尼美舒利進行了風險/效益評估，最終評估意見為尼美舒利臨床使用的效益大于風險，但考慮到該藥品的肝損害風險，歐洲藥品管理局采取了一系列風險控制措施。我國SFDA在組織對尼美舒利口服制劑不良反應監測報告、國內外研究和監管情況進行分析并聽取專家意見的基礎上，決定采取進一步措施加強尼美舒利口服制劑使用管理。包括：禁止用于12歲以下兒童；作為抗炎鎮痛的二線用藥，只能在至少一種其他非甾體抗炎藥治療失敗的情況下使用；適應證限于慢性關節炎(如骨關節炎等)的疼痛、手術和急性創傷后的疼痛、原發性痛經的癥狀治療；最大單次劑量不超過100 mg，療程不能超過15 d，并應依據臨床實際情況采用最小的有效劑量、最短的療程，以減少藥品不良反應的發生。尼美舒利作為非甾體抗炎藥的作用肯定，但其肝損害等不良反應值得高度關注。

[1]韓松瑛,劉樹森,玄延花,等.尼美舒利引起嚴重肝損傷致死尸檢1例[J].臨床與實驗病理學雜志,2008,24(4)：508-509.

[2]韓進庭.尼美舒利與大環內酯類藥物合用致肝損害相關因素分析對策[J].現代醫藥衛生,2008,24(22)：3460-3461.

[3]關 英,徐 峰.洛美沙星、尼美舒利和三七總苷合用引起肝臟損害[J].藥物不良反應雜志,2002,2：129-130.

[4]王紅艷,葛林明,劉樹剛,等.尼美舒利致新生兒多臟器功能損傷1例[J].白求恩軍醫學院學報,2010,8(3)：224.

[5]王長遠,秦 儉,孫長怡,等.尼美舒利導致多臟器功能不全綜合征死亡[J].藥物不良反應雜志,2008,10(2)：135-136.

[6]王臨旭,王九平,黃長形,等.尼美舒利致兒童急性重型肝炎死亡[J].藥物不良反應雜志,2007,9(2)：130-131.