替米沙坦治療老年性高血壓合并糖耐量低減（IGT）的療效觀察

陳端 張立建 鐘惠娟 侯維寧

據WHO 2000年報告，全球死于心血管疾病的人數為1700萬例，每3例死亡患者中就有1例死于心血管疾病。高血壓是最重要的心血管危險因素之一，據2006年心血管年度報告提示：目前我國有高血壓患者約2.0億。糖尿病與心血管疾病的關系密切,有研究表明,75%以上的糖尿病人死于心血管事件。糖耐量異常(IGT)屬于糖尿病前期,作為一種過渡類型的疾病,若不加予干預,約60%以上在5年后發展為糖尿病。目前我國很多流行病學研究也發現，餐后高血糖和心血管疾病的發病率及死亡率相關。2001年歐洲糖尿病流行病學及診斷標準研究（DECODE）提出，負荷后2h血糖預測死亡和心血管疾病的能力優于空腹血糖。目前國內關于此類研究較少，因此，我們探討使用藥物干預，控制患者餐后高血糖，觀察心血管并發癥的發生情況，進一步明確控制餐后高血糖對降低心腦血管危險的效果。

1 臨床資料與方法

1.1 研究對象

選取自2006年1月～2009年2月來我院就診臨床診斷為原發性高血壓合并糖耐量減低的老年患者400例為研究對象，年齡45～78歲，平均年齡（64.1±12.3）歲，參照1999年WHO高血壓及其IGT診斷標準，血壓：收縮壓≥140mmHg，和（或）舒張壓≥90mmHg。OGTT試驗：0min＜7.0mmol/L；7.8mmol/L≤2h＜11.1mmol/L[1]。排除糖尿病、惡性腫瘤、持續性或陣發性房顫或房撲、繼發性高血壓、腎功能不全、6個月內有腦卒中或心梗病史以及行PCI或CABG者。將所有患者隨機分為試驗組和對照組，每組各200例，兩組在身高、體重、體重指數、血脂、血尿酸方面無顯著性差異，具有可比性。

1.2 方法

試驗組給予替米沙坦80mg／d(由重慶萊美藥業股份有限公司生產，批號：20030706)；對照組給予苯磺酸氨氯地平5mg／d，(由蘇州東瑞制藥有限公司生產，批號：20051217)。治療前后，監測身高、體重、體重指數、血脂、血尿酸、空腹及餐后血糖，以計算胰島素抵抗指數。并定期測量收縮壓（SBP）、心率（HR）、空腹血糖(FBG)、餐后2h血糖(2hPBG)，觀察用藥不良反應，根據臨床反饋酌情微調用藥劑量。并定期隨訪由高血壓導致的心肌梗死、腦卒中、心絞痛、心力衰竭以及新發2型糖尿病的發生率，隨訪時間為2年。

1.3 統計學方法

統計分析采用SPSS10.0統計學軟件進行處理，計數資料比較采用x2檢驗，計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為有顯著統計學差異。

2 結果

表1 兩組治療后相關指標比較

兩組患者治療期間，均未發生嚴重不良反應。兩組治療后相關指標如表1所示。試驗組SBP和FBG等指標與對照組相比統計學無顯著性差異(P＞0.05），見表1；HR和2hPBG顯著低于對照組（P＜0.05）。兩組相關并發癥統計如表2所示，試驗組各項并發癥發生率均少于對照組，有統計學差異。

表2 兩組相關并發癥和死亡率比較[例（%）]

3 討論

原發性高血壓是常見的心血管疾病，糖尿病和糖耐量減低是常見的內分泌疾病。近年來臨床和流行病學調查結果顯示，估計全國有高血壓患者2.0億；糖尿病人數為4000萬，再加上糖耐量減低（IGT）人數已接近1個億。IGT是指患者的血糖值介于正常血糖值與糖尿病血糖值之間的中間狀態。是從正常糖代謝發展成為糖尿病的必經階段。其主要特點為：(1)一定程度的高血糖;(2)胰島素抵抗及代謝清除率明顯降低;(3)一定程度的AGEs;(4)脂質代謝混亂和纖溶酶原激活物抑制物(PAI21)上升等。胰島素抵抗是指正常劑量的胰島素產生低于正常生物學效應的一種狀態，使其作用的靶器官對胰島素作用的敏感性降低。主要表現為高血糖、高血壓、高血脂、高體重、高血粘度、高尿酸血癥、高脂肪肝和高胰島素血癥等一系列代謝調節異常。近年來，我國的幾組資料顯示，IGT的患病率正在逐年上升。IGT患者患高血壓、冠心病的危險性也較正常葡萄糖耐量者高，高血壓合并IGT患者的數量也在逐年增加。對于高血壓患者來說，一旦進展成為糖尿病，血糖進一步紊亂，心臟和大腦等重要器官的正常血供將近一步受到不良影響，心腦血管病變的發生率會進一步增高。因此，對于高血壓合并糖耐量減低患者來說，需要在穩定血壓的同時降低血糖，特別是2hPBG，可增強胰島素的敏感性。

氨氯地平作為二氫吡啶類鈣拮抗劑，可選擇性抑制鈣離子跨膜進入平滑肌細胞和心肌細胞，增加心肌供氧及減低耗氧，激活LDL受體，減少脂肪在動脈壁累積及抑制膠原合成，抗動脈硬化，降低外周血管阻力，從而降低血壓[2-4]。但由于其與鈣通道的相互作用和與受體位點結合的速率較慢，因此對于餐后迅速升高的血糖控制效果相對較差。替米沙坦是一種新型的降血壓藥物，是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體（ATI型）拮抗劑，可替代血管緊張素Ⅱ受體與ATI受體亞型高親和性結合，持續的阻斷血管緊張素Ⅱ的收縮血管和促醛固酮分泌作用。替米沙坦也可激活PPARγ，進而改善了胰島素敏感性[5]，改善IR和β細胞功能的作用。關于替米沙坦改善IR和β細胞功能的作用機制還不十分清楚，可能與以下兩方面的機制有關：（1）阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAS)。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)被證明是RAS最主要的生物活性物質，其通過激活G蛋白耦聯AngⅡ1型受體(AT1R)調節血管張力、血壓和心血管系統結構。近來有眾多證據表明AngⅡ尚能調節胰島素的生物學功能[6]。AngⅡ和胰島素享有一段共同的細胞信號轉導途徑，即磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、促細胞分裂原活化蛋白(MPA)激酶和與其相關的胰島素受體底物1(IRS1)、IRS2酪氨酸磷酸化過程。胰島素激活其受體后，通過IRS1和IRS2酪氨酸的磷酸化而激活PI3K途徑;而AngⅡ激活其AT1R后，通過抑制IRS1和IRS2的酪氨酸磷酸化而抑制PI3K途徑，結果AngⅡ的激活抑制了胰島素通過PI3K途徑介導的葡萄糖轉運、糖原合成、脂質代謝、一氧化氮(NO)合成和抗炎等重要生物學功能;同時，研究表明，不管是高胰島素血癥，抑或高血糖狀態均能使RAS激活[7]，即二者均可使組成RAS的血管緊張素原、AngⅡ表達升高和AT1R上調。因此，RAS激活與IR二者相互作用，形成惡性循環。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)通過阻斷AT1R而改善內皮功能、抑制氧化反應和發揮抗炎作用，進而提高組織對胰島素的敏感性，改善IR和β細胞功能;（2）PPARγ部分激動機制。PPARγ主要分布于脂肪細胞核內，當被格列酮類藥物激活后，可與視黃酸X受體結合，并調控基因表達。PPARγ被激活后可降低血漿自由脂肪酸(FFA)水平，促進葡萄糖進入骨骼肌，抑制脂肪細胞表達腫瘤壞死因子α(TNFα)，增強脂肪細胞分泌脂聯素，從而改善IR和β細胞功能，降低血糖和改善血脂紊亂，起到胰島素增敏作用。

本研究探討了老年性高血壓合并IGT的患者在應用不同降壓藥物控制血壓的同時對餐后血糖、心率及心血管并發癥的影響，提示氨氯地平和替米沙坦均具有較好的降壓療效，但替米沙坦對心率和2hPBG的改善程度以及相關心腦血管事件優于氨氯地平組。所以重視IGT和IR抵抗，預防糖尿病的發生，對預防心血管疾病的發生具有重要意義。是值得考慮的治療方案之一。

[1]張勝利,張令暉.動態血壓監測評價苯磺酸左旋氨氯地平聯合吲噠帕胺緩釋片治療高血壓病療效觀察[J].數理醫藥學雜志,2010,23(4)：487-485.

[2]中國高血壓防治指南起草委員會.中國高血壓防治指南[J].高血壓雜志，2000，8(1)：99.

[3]李琳,趙運梅,李勇勝,等.吲噠帕胺緩釋片與左旋氨氯地平片對老年單純收縮期高血壓的療效和安全性比較[J].中國老年學雜志,2009,29(21)：2808-2809.

[4]沈志堅.硝苯地平與氨氯地平治療原發性高血壓的療效對比分析[J].當代醫學,2010,16(20)：148.

[5]Schupp M,Janke J,Clasen R,et al.Angiotensin type 1 receptor blockers induceperoxisome proliferator-activated receptorγ activity[J].Circulat ion,2004,109(17)：2054-2057.

[6]Velloso LA,Folli F,Sun XJ,et al.Cross-talk between the insulin and angiotensin signaling systems[J].Proc Natl Acad Sci USA,1996,93(22)：12490-12495.

[7]Nickenig G,Roling J,Strehlow K,et al.Insulin induces upregulation of vascular AT1 receptor gene expression by posttranscriptional mechanisms[J].Circulation,1998,98(22)：2453-2460.