不同激素治療方案對卵巢早衰患者骨代謝的影響研究

林 琳，金海紅，王智文，岳天孚

卵巢早衰 (premature ovarian failure，POF)指女性在40歲前絕經，伴有高促性腺激素及低性腺激素血癥。POF在女性人群中的發病率約為1%［1］，近年其發病率有逐漸升高的趨勢，在原發性閉經患者中發生率為10%～28%，繼發性閉經患者中的發病率為4% ～18%［2］。POF低雌激素水平可導致圍絕經相關癥狀的出現及生育力的明顯減退，對女性的身心健康有嚴重影響。雌激素對女性骨量的維持有重要作用，POF患者因雌激素缺乏發生骨質疏松癥的可能性將明顯升高。本研究對特發性POF患者的骨代謝變化及應用不同激素替代治療對骨量的影響及其作用機制進行了深入探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年7月—2009年12月在秦皇島市第一醫院生殖內分泌門診就診的特發性POF患者68例 (POF組)。特發性POF的診斷標準［3］:年齡在40歲以下超過3個月經周期無月經來潮，至少兩次不同日血清促卵泡素 (FSH)＞40 IU/L，雌二醇 (E2)＜25 pg/ml。特發性POF為無自身免疫性疾病及其他代謝性疾病，排除卵巢手術、放療、化療等明顯卵巢損害性因素，染色體核型正常的POF患者。患者的平均年齡為 (33.5±5.7)歲，體質指數為 (21.5±1.25)kg/m2，雌激素缺乏時間平均為 (26.1±13.5)個月，將68例患者隨機分為兩組，各34例。選擇在我院體檢中心健康體檢的同年齡段健康女性80例 (對照組)，平均年齡為 (33.7±5.9)歲，體質指數為 (21.7±1.23)kg/m2。POF組與對照組女性的年齡、體質指數比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05)，具有均衡性。

由專人進行病史詢問、身體檢查和相應的實驗室檢查。本臨床觀察經醫院倫理委員會批準，觀察對象均自愿參加，并簽署知情同意書;觀察期間膳食結構與生活方式不變。研究設計為隨機、平行對照的臨床試驗，時間為1年。

1.2 用藥方案 POF患者分為A組和B組。A組口服戊酸雌二醇/復合雌二醇環丙孕酮 (克齡蒙，21片/盒，其中11片含戊酸雌二醇2 mg/片，10片含戊酸雌二醇2 mg+醋酸環丙孕酮1 mg，德國拜耳先靈公司，產品批號:256B2);B組口服結合型雌激素0.625 mg(倍美力，蘇州立達惠氏—百宮制藥有限公司，產品批號:0907032)加醋酸甲羥孕酮6 mg周期序貫治療。服藥1年。

1.3 指標測定方法

1.3.1 骨密度 (BMD)測定方法 POF組于治療前后測定BMD，對照組于體檢時測定BMD。BMD測定儀器為美國Lunar公司生產的DPX.L型雙能X線骨密度儀 (DEXA)，儀器精度1%，重復測量誤差＜1%，儀器由專人操作。測量對象取仰臥屈膝固定位，測量腰椎 (L2-4)的BMD;取右下肢輕度內旋位，支架和砂袋固定踝關節外側，測量股骨近端股骨頸(Neck)的BMD。

1.3.2 骨代謝指標 POF患者治療前后及對照組體檢時留取血清，采用酶聯免疫吸附試驗方法檢測血清25-羥維生素D3(25-OH-VD3)水平，試劑盒為北京榮志達有限公司產品;并應用化學發光法測定血清骨鈣素 (BGP)水平，試劑盒為上海羅氏診斷有限公司產品。

1.4 檢查和隨訪 POF患者定期進行乳腺和婦科檢查，盆腔及乳腺超聲檢查，宮頸液基細胞學檢查;測定治療前后體質指數、血壓，實驗室檢查包括血、尿常規和血生化檢查等，并應用化學發光法測定性激素水平。服藥3、6、9、12個月由專人進行隨訪，包括陰道出血、乳脹等藥物不良反應情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS 13.0統計軟件進行統計學分析。計量資料以 (±s)表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 POF組與對照組的BMD及骨代謝指標比較 POF組腰椎及股骨頸的BMD值明顯低于對照組，差異有統計學意義 (P＜0.05);25-OH-VD3水平顯著低于對照組，BGP水平顯著高于對照組，差異均有統計學意義 (P＜0.05，見表1)。

表1 兩組BMD及骨代謝指標比較 (±s)Table 1 Comparison of BMD and index of bone metabolism between two groups

表1 兩組BMD及骨代謝指標比較 (±s)Table 1 Comparison of BMD and index of bone metabolism between two groups

注:BMD=骨密度，25-OH-VD3=25-羥維生素D3，BGP=骨鈣素，POF=卵巢早衰

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2.2 POF患者治療前后BMD及骨代謝指標的比較 A、B兩組治療后腰椎及股骨頸BMD與治療前比較顯著升高，差異有統計學意義 (P＜0.05);兩組治療后BMD比較，差異無統計學意義 (t值分別為0.72、0.27，P＞0.05)。治療后25-OH-VD3水平顯著高于治療前，BGP水平顯著低于治療前，差異有統計學意義 (P＜0.05);兩組治療后骨代謝指標比較，差異無統計學意義 (t值分別為0.22、0.55，P＞0.05，見表2)。

表2 兩組POF患者治療前后BMD及骨代謝指標比較 (±s)Table 2 Comparison of BMD and index of bone metabolism before and after treatment of two POF groups

表2 兩組POF患者治療前后BMD及骨代謝指標比較 (±s)Table 2 Comparison of BMD and index of bone metabolism before and after treatment of two POF groups

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2.3 POF患者治療前后臨床指標的比較 A、B兩組治療前后體質指數及血糖水平無明顯變化，差異無統計學意義 (P＞0.05)。A、B兩組E2水平均顯著升高，與治療前比較差異有統計學意義 (P＜0.05);且治療后A組顯著高于B組，差異有統計學意義 (t=4.74，P＜0.05)。A組三酰甘油 (TG)水平降低，B組升高，但與治療前比較差異均無統計學意義 (P＞0.05)。A組治療后總膽固醇 (TC)水平顯著降低，與治療前比較差異有統計學意義 (P＜0.05);且顯著低于B組治療后，差異有統計學意義 (t=3.80，P＜0.05)。B組治療后TC水平輕度升高，但與治療前相比差異無統計學意義 (P＞0.05，見表3)。

表3 兩組POF患者治療前后的臨床指標比較 (±s)Table 3 Comparison of clinical index before and after treatment of two POF groups

表3 兩組POF患者治療前后的臨床指標比較 (±s)Table 3 Comparison of clinical index before and after treatment of two POF groups

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2.4 退出情況及不良反應的發生情況 A組失去聯系1例，自行轉用中藥治療1例;B組不愿隨診2例，自行轉用中藥治療1例。不規則陰道出血發生率:A組為9.37%(3/32)，B組為12.9%(4/31)，差異無統計學意義 (χ2=0.690，P＞0.05);乳脹發生率:A組為 15.62% (5/32)，B組為16.13% (5/31)，差異無統計學意義 (χ2=0.963，P＞0.05)。個別患者有輕度頭痛及惡心等不適，因癥狀輕微，不需特殊處理。

3 討論

POF是一種以缺乏初潮或40歲以前卵泡提前耗竭為特征的卵巢缺陷性疾病，部分患者由于體內雌激素缺乏可有嚴重的代謝性及心血管疾病的發生。本研究對POF患者的骨代謝變化及激素替代治療后對其骨代謝的影響進行了深入的研究。研究結果表明，特發性POF患者的腰椎及股骨頸BMD明顯低于正常對照組，且其骨轉換指標BGP水平明顯高于對照組，而25-OH-VD3水平低于對照組，說明未經治療的POF患者遠期發生骨質疏松的可能性將明顯升高［4］。有研究報道POF患者與同齡健康女性相比BMD降低，相關分析表明與雌激素缺乏有顯著相關性，且其BMD與雌激素缺乏時間呈顯著負相關［5］。雌激素對于女性骨量的維持有重要作用，1987年Eriken等首次證實人成骨細胞上存在著雌激素受體，雌激素可直接調節骨代謝，其后有研究證實破骨細胞也是雌激素的靶細胞，雌激素與破骨細胞上的雌激素受體結合可抑制骨的吸收過程，而其抗骨質疏松的作用主要是通過抑制骨吸收來實現的［6-7］。因此雌激素對女性骨量的維持及其重要，POF患者因其卵巢功能過早衰退，如不能早期診斷及治療，體內雌激素的長期缺乏會導致骨代謝失衡而發生骨質疏松［8］，故早期有效的性激素替代治療顯得尤為重要，而且應該注意對其進行骨骼健康的評估［9］。

POF患者發病后就診時年齡多小于40歲，故本研究采用性激素周期序貫療法，在補充雌激素的同時維持其規律的月經周期。本研究中A組服用的藥物克齡蒙含有植物來源的天然雌激素制劑;B組為結合雌激素+醋酸甲羥孕酮，結合雌激素為孕馬尿中提取的多種雌激素混合而成。兩組患者治療后BMD均明顯升高，骨代謝指標25-OH-VD3水平明顯升高，BGP水平降低，說明外源性雌激素的攝入可通過促進腸吸收鈣，降低腎排泄鈣量，增加體內鈣質含量，并促進維生素D向其活性形式25-OH-VD3轉化。25-OH-VD3可經腎臟羥化酶催化轉變成活性強的25-二羥維生素D3(25-OH2-VD3)，成骨細胞是25-OH2-VD3作用的重要靶器官，25-OH2-VD3通過成骨細胞上的維生素D受體促進成骨細胞的分化，生理量的25-OH2-VD3可刺激成骨細胞活性，促進骨形成［10］，外源性雌激素可提高25-OH-VD3水平從而從另一方面調節POF患者的骨代謝。BGP由成骨細胞合成和分泌，其大部分沉積在骨基質中，約20%進入血液循環，成骨細胞活性以及成骨細胞合成和分泌BGP的能力直接影響血清BGP水平。血清BGP只來源于骨骼，當骨形成或骨吸收能力增強時，血清BGP普遍增加，所以BGP較另一骨代謝指標骨堿性磷酸酶具有更高的特異性和靈敏性。鈣、磷代謝及維生素D對BGP的合成與分泌均有影響，研究表明雌激素下降使維生素D活化不足，腸鈣吸收減少，血鈣降低，引起鈣缺乏導致繼發性甲狀旁腺機能亢進，進而可引起BGP含量增加［11］。POF患者進行激素替代治療后外源性雌激素可通過升高血鈣水平，促進維生素D活化，減少甲狀旁腺素的分泌，從而降低了BGP水平。本研究中POF患者治療后兩組患者的E2水平均明顯升高，且A組E2水平高于B組治療后，與克齡蒙中含有的戊酸雌二醇在人體內更易于轉化利用及檢測有關。

不同激素替代治療方案應用后對代謝的影響不盡相同，克齡蒙組膽固醇水平明顯降低，血糖水平輕度降低;結合雌激素組三酰甘油、膽固醇水平均輕度升高，血糖水平輕度升高，說明克齡蒙對POF患者脂代謝及糖代謝有較有利的影響。兩組患者體質量及血壓均無明顯變化，乳脹、頭痛、陰道出血等不良反應的發生率相似。故本研究認為兩種治療方案均可選用。克齡蒙因其含有的植物性雌激素，更接近人體雌激素，且其對代謝的有利影響可作為首選的治療方案。故對于POF患者為盡可能地降低雌激素缺乏對骨量的影響，預防骨質疏松需要早期而有效的治療策略，早期規范的激素替代治療是首選的治療方法，同時補充鈣劑及健康的生活方式對于POF患者減少骨丟失、預防骨質疏松的發生也很重要。

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