盤點糖尿病眼部并發癥

凱瑟琳 等

背景介紹

糖尿病是導致成人失明的首要原因。眾所周知，糖尿病視網膜病變是糖尿病患者視力減退的風險因素之一，每年有12,000～24,000起失明新病例。血糖控制不加的糖尿病患者，可導致眼部并發癥。因此，為了使眼部病變獲得有效及時的治療，眼部專業護理對糖尿病患者而言很重要。本文就糖尿病眼部并發癥相關問題進行了全面回顧。

結膜病變

糖尿病患者的結膜炎（多數由于細菌感染引起）風險增加。結膜常常與外界接觸并和呼吸道是相通的，糖尿病患者抵抗力低時容易發生結膜感染。糖尿病患者的結膜病理變化（包括，結膜上皮細胞鱗狀化程度顯著增加和杯狀細胞密度顯著降低）高達86%。據報道，糖尿病患者的結膜有血管形態學方面的變化（但在臨床上不顯著），其嚴重程度隨糖尿病病程的增加而增加。另據報道，球結膜微血管瘤也多見于糖尿病患者，發病率近64%。

干眼癥

淚膜功能改變在糖尿病患者很常見。淚膜破裂時間是淚膜穩定性指標。有研究結果顯示，就而言淚膜破裂時間縮短（不到10秒）而言，糖尿病患者組近全部出現這種情況，而對照組僅5.8%。據報道，糖尿病患者的淚膜破裂時間縮短情況，與周圍神經病變和血糖控制不佳相關。

眾所周知，糖尿病患者角膜敏感度下降，這被認為對反射性淚液分泌有負面影響。有報道稱，即使角膜敏感度略微下降，也可顯著降低反射性淚液分泌。

除了上述提到的淚膜功能異常之外，糖尿病這種慢性病還可能導致淚膜相關微血管病變，發生淚溢（淚液排出受阻）。據報道，糖尿病大鼠淚腺中的晚期糖化終產物及其受體的表達上調，轉錄因子NF-κB的表達也上調，這表明，這些因素可能誘發了糖尿病性干眼癥相關炎癥。

角膜病變

角膜病變在糖尿病性眼部并發癥中很常見。具體來說，糖尿病患者的角膜病變包括：①淺層點狀角膜炎（用熒光素染色可以發現角膜上皮層有點狀損傷），②復發性角膜糜爛，③持續性角膜上皮缺損，④角膜內皮損傷。這些角膜病變，和淚液分泌異常、角膜敏感度下降、角膜上皮的基底膜異常以及上皮附著力差有關。

事實上，糖尿病患者的角膜敏感度下降，被認為是該人群中廣泛存在的一個神經病變癥狀。角膜敏感度下降和糖尿病的嚴重程度有關。據報道，出現這個癥狀的患者，往往有更嚴重的視網膜病變，糖尿病病程也較長。據報道，和非糖尿病者相比，糖尿病患者的角膜損傷程度可能更大，甚至會導致角膜上皮的基底膜脫落和復發性角膜糜爛。

有研究顯示，糖尿病患者角膜上皮屏障功能減弱，和較高的HbA1c水平、較長的病程以及糖尿病性視網膜病變相關。據報道，糖尿病患者因角膜上皮屏障功能減弱，可能會更容易出現角膜感染（如，真菌性角膜炎）。

幾項研究結果顯示，在糖尿病患者，角膜厚度增加可能是糖尿病眼病最早的病變之一。據報道，糖尿病患者的角膜中央厚度增加，和HbA1c、血糖水平增加相關，還和嚴重視網膜并發癥相關。有人認為，高血糖可能是導致角膜內皮功能障礙、最終使角膜厚度增加的原因。

LASIK手術

考慮到糖尿病患者的角膜病變風險增加，我們對此人群的激光原位角膜磨鑲術（LASIK）的安全性有些擔憂。LASIK可矯正近視、遠視、散光等屈光不正，最高可矯正的度數受制于患者的角膜厚度。但是，對于糖尿病患者，有報告顯示，術后發生眼部屈光不正和角膜上皮病變者達到47%。其他報告結果也類似，認為接受LASIK手術的糖尿病患者的角膜上皮植入發生率增加。還有研究結果顯示，就LASIK術后患者的眼部屈光不正而言，糖尿病患者組和對照組之間沒有顯著差異。有一病例報告結果顯示，一名增殖性糖尿病視網膜病變患者在LASIK術后一個月內，視網膜病變進展顯著。這種情況表明，增殖性糖尿病視網膜病變應為LASIK手術的禁忌。總體而言，LASIK手術對于血糖控制較好的糖尿病患者而言是相對安全的。

白內障

眾所周知，白內障是糖尿病患者視力減退的原因之一。有研究（Framingham Eye Study）結果顯示，和非糖尿病者相比，65歲以下糖尿病患者的白內障患病率增加4倍；65歲以上糖尿病患者的白內障患病率增加2倍。許多研究（包括Blue Mountains Eye Study和Beaver Dam Eye Study）有類似結果。雖然糖尿病和核性白內障（由高度近視導致的白內障）之間的關系較弱，但是有研究（Beaver Dam Eye Study）發現，HbA1c每增加1%，糖尿病患者的核性白內障風險增加15%。

有研究（Blue Mountains Eye Study）發現，空腹血糖受損和皮質性白內障（老年性白內障中最常見的一種類型，臨床上主要表現為視力逐漸下降）發病率顯著相關。另有研究結果顯示，血糖控制較差可增加白內障風險。

雖然有報告認為，糖尿病治療和白內障發病率之間沒有相關性，但有人認為，不同的糖尿病治療方法會導致不同的白內障風險。有研究結果顯示，口服降糖藥和后囊膜下白內障相關。另有研究結果顯示，在糖尿病發病較晚的患者，和使用飲食干預以及口服降糖藥相比，使用胰島素患者的白內障手術風險較高。

白內障手術

白內障手術對改善糖尿病患者的視力明顯是重要的。白內障往往在糖尿病發病早期就出現，并且進展迅速，需要進行較早的手術干預。有報告顯示，無論術前視網膜病變的嚴重程度，糖尿病患者行白內障囊內摘除術（指離斷晶體懸韌帶之后將晶體完整摘除的手術）后，繼發虹膜新生血管和新生血管性青光眼風險增加。

有研究結果顯示，行ECCE（白內障囊外摘除術）的糖尿病患者，如果HbA1c水平較高，那么更傾向于發生視網膜病變；和使用飲食干預或口服降糖藥的糖尿病患者相比，使用胰島素治療的糖尿病患者的視網膜病變也更常見。另有研究結果證實，術前進行黃斑水腫的治療，有利于患者白內障術后的視力改善。

關于在糖尿病視網膜病變惡化的背景下行白內障手術的效果，研究結果并不一致。有研究得出結論，幾乎所有術后的糖尿病患者，其視網膜病變獲得進一步進展。有人認為，這種風險的增加，可能和使用白內障超聲乳化摘除術有關。另外，和未行白內障手術的眼相比，行白內障超聲乳化摘除術的眼的視網膜病變風險增加2倍。但是沒有發現視網膜病變進展的證據。

另一個值得關注的問題是，白內障手術是否會導致糖尿病性黃斑水腫的進展。一些研究顯示，黃斑水腫和白內障摘除術之間沒有顯著相關性。

一致認為，后囊膜混濁（PCO）是白內障術后的一個表現。據報道，和對照組相比，ECCE后的糖尿病患者的PCO發生率較高；有嚴重視網膜病變的糖尿病患者更容易進展為PCO。相反，有研究結果顯示，糖尿病患者行白內障超聲乳化摘除術后2年，PCO的發生率顯著降低。

眼內炎

眼內炎是白內障手術的嚴重并發癥。是否糖尿病患者行白內障手術后，眼內炎發生率或嚴重程度會更高？關于這個問題，幾項研究結果并不一致。有研究顯示，肺炎克雷伯菌性眼內炎患者中，有90%以上是新診或血糖控制不佳的糖尿病患者。另據報道，大腸桿菌引起的內源性眼內炎，幾乎全部在糖尿病患者中出現。

玻璃體變性

糖尿病患者玻璃體膠原蛋白上發生非酶促糖基化反應（糖基化蛋白質分子與未被糖化的分子互相結合交聯），可導致玻璃體液化和玻璃體后脫離（PVD）。糖尿病患者已被證明存在類似于老年人的玻璃體變性。過去認為，星狀玻璃體癥（AH）在糖尿病患者中比較普遍，但是最近的一項大規模研究結果發現，AH和糖尿病之間沒有顯著相關性。AH是一種眼部退行性疾病，臨床上，在患者的玻璃體內存在小的白色混濁物，這些白色混濁物具有折光性。

視網膜病變

風險因素

研究結果顯示，和視網膜病變最密切的風險因素包括：①糖尿病病程較長，②確診時年齡較小，③糖化血紅蛋白水平較高，④收縮壓較高。在較年輕的患者，眼灌注壓（定義為眼動脈壓與眼壓之差）和視網膜病變增加相關；有人認為，控制偏高的眼壓和血糖，對視網膜病變的治療有潛在益處。而有研究（Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy）結果顯示，偏小BMI和嚴重視網膜病變發病率呈反比關系。據報道，黑人有較高的糖尿病性視網膜病變發病率，這可能是因為黑人視力相關風險因素（如，高血壓）的發生率較高。

眾所周知，吸煙是血管疾病的風險因素之一。已證明，吸煙不僅增加糖尿病風險，還增加糖尿病性視網膜病變風險。雖然戒煙有助于血糖控制并減少糖尿病并發癥風險，但是短期風險可能會增加，因為吸煙通常和體重增加相關。

妊娠對糖尿病性視網膜病變的影響，仍存在爭議，但有理由相信，一些婦女因妊娠使視網膜病變惡化。據報道，妊娠前有視網膜病變（尤其是增殖性病變）既往史的女性，可受益于激光光凝。糖尿病病程超過15年、血糖控制不佳和高血壓，可能是妊娠期間糖尿病性視網膜病變進展的主要風險因素。

表1 糖尿病性視網膜病變（DR）嚴重程度分級

據報道，酒精攝入、生活方式和社會經濟地位也是風險因素。已證明，糖尿病性視網膜病變還與全身循環系統疾病（包括心血管疾病、腎病和死亡）相關。

臨床特點

糖尿病視網膜病變分為非增殖性糖尿病視網膜病變（non-prolifera tive diabetic retinopathy，NPDR）和增殖性糖尿病視網膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR）。NPDR為早期病變階段，特征是眼底鏡檢查可見微血管瘤、出血、硬性滲出、棉絮斑、視網膜內微血管病變和靜脈串珠。PDR為進展性改變，以出現新的異常血管、玻璃體出血和纖維瘢痕為特征。任何階段都可涉及糖尿病性黃斑水腫。臨床試驗表明，適當的治療可以使大多數患者免于視力喪失。

輕度NPDR的特點是微動脈瘤的出現，同時沒有其他視網膜異常情況。在糖尿病患者，雖然微動脈瘤發生率較高，但整體的視力減退風險還是較低的；已證明，微動脈瘤是臨床意義黃斑水腫（CSME）進展的標志。微動脈瘤還發現于中度NPDR，通常還伴有以下至少一種情況：軟性滲出（棉絮狀斑），靜脈串珠，輕度視網膜內微血管異常（IRMAs）。

界定嚴重NPDR的簡單方法是4：2：1規則，該規則包括：①4個象限中的每個象限均有≥20個出血斑或微動脈瘤；②至少有2個象限有靜脈串珠樣改變；③至少1個象限有IRMAs。嚴重NPDR患者被認為有高風險，因為有一半患者的NPDR在1年內會進展為PDR。已證明，在這個階段行全視網膜光凝術會使患者獲益，尤其是2型糖尿病患者。糖尿病性視網膜病變嚴重程度分級見表1。

視盤新生血管或其他部位新生血管，被認為是早期PDR的標志表現。視盤及其附近1DD范圍的新生血管稱為視盤新生血管（NVD），其它視網膜任何部位的新生血管稱為視網膜新生血管（NVE）。這些早期新生血管位于視網膜平面內，可能難以觀察到。它們比較脆，往往容易破裂，結果可能會導致視網膜前出血或玻璃體出血。增殖性PDR高危患者往往表現有中度或重度NVD；如果未獲治療，此類患者2年內發生嚴重視力減退的幾率達到25%。已證明， PDR高危患者采取全視網膜激光光凝(PRP)治療后，可使嚴重視力問題風險有效降低50%。如果不及時治療，位于視網膜面內的早期新生血管會穿過內界膜，到達視網膜合玻璃體后界膜之間。在新生血管發生的同時即伴發纖維組織增生，它們一起逐漸在視網膜與玻璃體間形成牽拉條索，這往往會導致脆的毛細血管破裂，最終導致視網膜脫離或玻璃體出血，發生短暫的視力減退。有研究（Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study）結果顯示，行玻璃體出血的早期玻璃體切除術，只有年輕的糖尿病患者能夠獲益。

表2 糖尿病性黃斑水腫分級

黃斑水腫

臨床意義的黃斑水腫（CSME）須符合下列條件：

● 黃斑中心凹500μm內視網膜增厚；或

● 黃斑中心凹500μm內出現硬性滲出，并且和視網膜增厚相關；或

● 一處或多處≥1個視乳頭直徑的視網膜增厚，且距離黃斑中心凹<1個視乳頭直徑。

在糖尿病視網膜病變患者，黃斑水腫是視力持續性減退的首要原因。據報道，往往伴黃斑水腫出現的視網膜硬性滲出物，和高濃度的血清膽固醇/血脂相關。有趣的是，已證明，視網膜硬性滲出物是視力減退的一個獨立風險因素。觀察性數據表明，糖尿病視網膜病變患者進行降脂治療，可使整體的視力減退風險減少。糖尿病性黃斑水腫的分類見表2。

視網膜機械性牽拉

牽拉性視網膜脫離和視網膜裂孔都是PDR并發癥。糖尿病患者發生視網膜裂孔之前，常有視網膜玻璃體退行性變，視網膜周邊部格子樣變性和囊樣變性；玻璃體液化、萎縮和收縮引起玻璃體后脫離。PDR患者如果玻璃體積血不吸收、視網膜前出現纖維增殖，最終可能會導致牽拉性視網膜脫離，應行玻璃體切割手術。此外，對于新生血管活躍（如出現虹膜紅變）的患者，應聯合使用抗血管內皮生長因子的單克隆抗體。

視網膜靜動脈閉塞

糖尿病和視網膜靜脈閉塞高度相關。糖尿病患者往往表現紅細胞和血小板聚集增加，同時伴有纖維蛋白原合成和α2巨球蛋白的增加。血液粘稠度增加會導致血液的湍流增加，使糖尿病患者易發生視網膜中央靜脈閉塞。高血壓和其他血栓形成傾向風險因素也被證明可增加視網膜中央靜脈閉塞風險。糖尿病患者的血液高凝狀態也可能使他們的視網膜動脈閉塞風險增加。

眼部缺血綜合征

糖尿病并發癥除了和微血管病變相關以外，還和大血管病變（如，頸動脈阻塞性疾病）相關，眼部缺血綜合征（OIS）就是糖尿病大血管病變之一。除了糖尿病，OIS最常見的風險因素包括高血壓、冠心病、中風和血液透析既往史。慢性眼部血液灌注不足，可導致慢性進行性視網膜病變和眼前部缺血，同時伴嚴重視力減退。OIS最常見的癥狀包括：①逐漸或突然視力減退，②一過性黑朦，③虹膜和眼角膜出現新生血管，④新生血管性青光眼，⑤視盤蒼白和視盤水腫，⑥視盤和視網膜出現新生血管，⑦靜脈閉塞和視網膜出血。

視網膜脂血癥

視網膜脂血癥是一種比較罕見的疾病；主要見于有嚴重高脂血癥的糖尿病酮癥患者，其特點是出現近乳白色的視網膜血管。此類患者血液中含有大量富含甘油三酯的脂蛋白，一旦從毛細血管漏出，即導致視網膜脂質滲出。如果脂質滲出侵犯到黃斑，則可嚴重影響視力。針對高脂血癥和酮癥酸中毒的治療，有利于這種疾病相關的長期視力改善。

視神經病變

糖尿病性視乳頭病變

糖尿病性視乳頭病變（DP）指的是，視神經功能障礙相關的視乳頭水腫，可在短期內吸收，不伴視力喪失或相應的視網膜病變及其它糖尿病并發癥。如果有明顯的眼底改變，則有可能是增殖性視網膜病變在視乳頭上的早期表現。糖尿病性視乳頭水腫多因局部血液運行障礙所致。該疾病具有自限性。報道顯示這種疾病的發病率只有0.5%。但是臨床醫生應該知道該疾病。

前部缺血性視神經病變

前部缺血性視神經病變是由于后睫狀動脈循環障礙造成視神經乳頭供血不足，引起眼睛急性缺氧而水腫的病變。由顳動脈炎所致者稱動脈炎性前部缺血性視神經病變，非顳動脈炎所致者稱非動脈炎性前部缺血性視神經病變（NAION）。糖尿病患者進展為NAION的風險較高。有研究結果顯示，基線時有NAION的患者，其中有24%是糖尿病患者。

缺血性視神經病變為視乳頭篩板前部小血管內灌注壓不足，突然發生輕度局限視乳頭水腫及相應方位大片視野缺損。不久水腫消退，出現局限視神經萎縮。缺血性視神經病變，有可能是糖尿病的首發癥狀。

青光眼

青光眼是一種視神經病變，并表現視野缺損。有研究（Beijing Eye Study）結果顯示，眼內壓和糖尿病有相關性。許多研究（Beaver Dam Eye Study，Blue Mountains Eye Study，Nurses'Health Study）結果都顯示了糖尿病和青光眼有密切關系。

新生血管性青光眼（NVG）是PDR的一個合并癥，導致NVG的病因很多，大多都廣泛累及眼后節缺氧或局部性的眼前節缺氧，主要有視網膜中央靜脈阻塞、糖尿病視網膜病變及其他疾病。據估計，高達43%的NVG是由PDR造成的。NVG的共同表現有眼痛畏光，常伴角膜水腫、虹膜新生血管、瞳孔緣色素外翻、和房角內不同程度的周邊前粘連。目前的治療包括降低IOP和全視網膜光凝，早期行全視網膜光凝被證明可逆轉病情。NVG者的視力預后差。

顱神經麻痹

單顱神經麻痹也是糖尿病并發癥之一；多顱神經麻痹很少見到報告。有研究結果顯示，糖尿病患者25年的顱神經麻痹發病率為1%，也就是說，和非糖尿病者相比，糖尿病患者的顱神經麻痹風險增加7.5倍。有趣的是，糖尿病患者顱神經麻痹的報道顯著低于糖尿病視網膜病變。單顱神經麻痹典型的特征是短暫的劇烈疼痛，不涉及其他神經系統，一般在3～6個月自行恢復。

總結

很顯然，糖尿病患者的血糖控制不佳，眼部并發癥風險也會隨之增加。對于糖尿病患者而言，針對致視力減退的視網膜疾病的治療是至關重要的，但我們還需注意，視力減退也可能是由糖尿病相關感染、視神經等損害引起。糖尿病患者預防眼部并發癥最重要的方法，仍然是嚴格的血糖控制。

未來，我們可能會通過免疫調節的方法來防止自身免疫性糖尿病的進展。另一方面，公眾預防2型糖尿病及其相關并發癥最好的辦法，仍然是減肥、膳食干預（營養平衡）和體育鍛煉。