穿心蓮內酯不同鹽類注射劑不良反應分析

賀競敏，程國印

(1.湖南省湘潭市中醫院，湖南 湘潭 411100; 2.河南省新密市第一人民醫院，河南 新密 452370)

穿心蓮為爵床科植物穿心蓮 Andrographis paniculata(Burm.f.)Nees的全草或葉，主要成分為穿心蓮內酯。穿心蓮內酯為二萜類化合物，具有抗菌、消炎、抗病毒、退熱、調節免疫功能和抗腫瘤作用，能抑制前列腺素合成、釋放及其致炎活性，主要用于細菌性痢疾、病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染、急性扁桃體炎等。目前臨床使用的炎琥寧注射劑、穿琥寧注射劑、喜炎平注射劑、蓮必治注射劑均為穿心蓮內酯的不同鹽類或衍生物制劑，近年來均有不少不良反應報道。國家藥品不良反應監測中心《藥品不良反應信息通報》第8期、第23期因嚴重不良反應而分別對蓮必治注射劑、炎琥寧注射劑、穿琥寧注射劑發出安全警示。筆者在此對其不良反應進行比較分析，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

檢索《中國醫院知識倉庫期刊全文庫》，以“穿琥寧”“炎琥寧”“喜炎平”“蓮必治”“穿心蓮內酯”等為主題詞進行檢索，收集1997年至2010年國內醫藥學術期刊報道的相關不良反應，共篩選出符合要求的不良反應報道604例，對有關內容進行統計分析。

2 結果

穿心蓮內酯4種注射劑引起的不良反應具體情況見表1。除穿琥寧外，其余3種注射劑不良反應患者以男性居多，可發生于各年齡段，年齡最小3個月，最大91歲(部分病歷沒有提及患者年齡或性別);出現不良反應的時間最短1 min，最長15 d;大多沒有提及藥物過敏史或家族過敏史;用藥途徑為肌肉注射或靜脈滴注，以靜脈滴注為多。

表1 穿心蓮內酯4種鹽類注射劑不良反應情況統計

穿心蓮內酯4種注射劑的不良反應類型及構成見表2。不良反應涉及全身各系統，具有一般中藥注射劑的不良反應特點，以皮膚及其附件損害最常見，過敏反應發生率高;雖然結構相似，但其不良反應的表現卻有不同，蓮必治注射劑腎損害發生率高，穿琥寧注射劑血液系統不良反應發生率高，喜炎平注射劑發生過敏性休克較多，穿琥寧注射劑多為全身性不反應。消化系統不良反應發生率以喜炎平、蓮必治相對較高。

表2 穿心蓮內酯4種鹽類注射劑不良反應類型及構成[例(%)]

3 分析與討論

穿心蓮內酯不同鹽類注射劑引發的不良反應涉及全身各系統，與其他中藥注射劑一樣，過敏反應最常見，包括皮膚過敏反應、過敏樣反應和過敏性休克。其機制可能是:1)穿心蓮內酯進入血液循環，作為致敏源刺激了體內B淋巴細胞，產生對抗穿心蓮內酯的IgE抗體，IgE抗體的Fc段與組織的肥大細胞和血液中的嗜堿性粒細胞表面的IgE、Fc受體上的IgE分子橋聯，使IgE結構發生改變，導致細胞脫顆粒，釋放出組織胺、緩激肽、前列腺素、血小板活化因子等生物活性介質[1]，從而引起過敏性反應。2)個體差異。機體的免疫力不同，耐受性不一樣。藥物過敏只是各種藥物反應中特殊的一類，其發生是由于異常免疫反應導致，且多見于過敏體質者。少數人對穿琥寧發生特異質的反應，對于一般人即使應用中毒劑量也不會發生這種反應。3)滴速過快，濃度較高。4)藥物中的雜質引起。

穿心蓮提取物具有抗血栓形成和抗血小板聚集作用[2]，長期使用可出現不同程度的可逆性血小板減少，導致出血。表2顯示，除喜炎平外均有血液系統不良反應的報道，主要表現為血小板減少、白細胞減少、可逆性貧血等。其中穿琥寧對血液系統影響較大，尤以血小板減少為多，可由用藥前的正常范圍降至14×109～86×109/L。血小板減少的原因可能包括[3]:1)與固有藥理作用有關。其有效成分可通過促進抗纖溶作用，增加內皮細胞的抗血栓能力，抑制鈣調蛋白的活力，從而發揮抗凝血作用;穿心蓮提取物可激活血小板腺苷酸環化酶，提高血小板內的環磷酸腺苷水平，從而抑制血小板聚集。2)與注射劑中微粒有關。注射液被溶劑稀釋后，可產生不溶性微?；蚴乖胁蝗苄晕⒘盗吭黾?。微粒進入血液系統后，可造成局部栓塞性出血、血腫、損傷和壞死，血小板消耗過多，導致血小板減少。另有試驗[4]發現，輸液中的不溶性顆粒是引起血小板減少、發熱、過敏的因素之一。

王宏敏等[5]收集的70例穿心蓮內酯注射液不良反應/事件中，臨床表現涉及多個系統，以泌尿系統損害最多，共32例，表明穿心蓮內酯腎損害不良反應發生率高。穿心蓮內酯4種鹽類注射劑中，以蓮必治注射劑引起的急性腎功能損害報道較多，癥狀為腰酸、腰痛、尿量減少、眼臉水腫等，或腎功能檢測顯示不同程度腎損害，特別是血肌酐值升高，經停藥，給予活血化瘀、改善腎功能等對癥、支持治療后，腎功能逐漸恢復正常，均能達到臨床治愈標準，此損害具可逆性。穿心蓮內酯引起腎功能損害的具體機理尚不明確。某些文獻[6]分析，腎毒性的產生可能與其含有共扼雙鍵的二萜內酯類成分有關，導致水溶性不穩定，易出現水解、氧化，在酸性條件下更不穩定，易產生沉淀;或是由于該藥在腎臟分布濃度較高，故在注入高濃度藥液時更易對腎臟產生損害。另有學者[7]認為，發生急性腎衰竭可能因患者對穿心蓮內酯過敏，而非該藥有腎毒性。理由是某些患者的腎衰竭常發生于聯合用藥，合用藥物中除氨基苷類等有腎毒性外，其他藥物如喹諾酮類、林可霉素、撲熱息痛、氨芐青霉素、磷霉素等并不具有直接腎毒性作用，因此認為穿心蓮內酯注射液與氨基苷類合用可能加重腎損害，而與上述其他藥物合用可能容易導致過敏。還有學者[8]認為，腎臟對穿心蓮內酯的易感性可能與以下因素有關:藥物本身對腎組織具有潛在毒性;腎小管對藥物的分泌及重吸收功能較強，腎臟的逆流倍增機制使髓質和乳頭部藥物濃度顯著提高，大劑量及重復應用穿心蓮內酯注射液可使腎實質中藥物大量積聚，增加腎損壞的危險性;患者個體差異，如有脫水、血容量不足，甚至休克等基礎疾病有關。因此，使用穿心蓮內酯注射液，尤其是使用蓮必治，應定期監測患者腎功能，不與腎毒性藥物聯合使用，盡量縮短療程，以減少腎損害不良反應的發生。

穿心蓮內酯注射劑可導致消化系統不良反應發生，表現為陣發性腹痛、腹瀉、排水樣便、惡心、嘔吐、腸鳴音亢進等癥狀，以喜炎平、蓮必治發生率較高，均超過10%。消化系統的不良反應是中藥注射劑常見的不良反應之一。江華等[9]對136例中藥注射液不良反應進行分析，結果顯示消化系統不良反應占12%。消化系統不良反應可能與藥物自身或藥物濃度較高、注射速度過快等因素有關。

4種穿心蓮內酯不同鹽類注射劑結構相似，但其不良反應的表現卻有不同，差異明顯。因此，臨床在使用過程中應了解不同的特點，嚴格遵循中藥注射劑使用原則，加強用藥監護，正確、合理使用，最大限度減少不良反應的發生。筆者建議:1)使用前一定要詳細詢問藥物過敏史，對過敏體質者選用藥物時更應慎重，0～10歲兒童及老年患者慎用，如確因病情需要，應嚴格按推薦劑量和濃度使用;2)在輸注過程中要密切觀察患者病情變化，并做好急救準備，很多不良反應發生在首次使用時;3)穿心蓮內酯注射液不宜高濃度一次性靜脈給藥，可2次/d靜脈滴注，滴速控制在40滴/min以內[10];4)輸液盡可能在前一組藥液輸完后，先輸入20 mL 5%葡萄糖注射液，再給予穿心蓮內酯注射液，以避免該注射液在滴管中與前一組藥液發生化學反應，致使不溶性微粒數量增加，加大不良反應發生的可能性;5)要注意合并用藥的選擇，避免與具有腎毒性或潛在腎毒性的藥物聯合使用;6)血小板減少多發生于給藥4～15 d后，因此對用藥4 d以上患者建議檢查血小板計數，若血小板明顯減少，應立即停藥并對癥治療[3]。

[1]付 地，羊蘇云.穿琥寧致過敏性休克2例分析[J].實用中醫內科雜志，2005，19(4):377.

[2]鄭虎占，董澤宏.中藥現代研究和應用[M].北京:學苑出版社，1998:34.

[3]吳嘉瑞，張 冰.穿琥寧致血小板減少62例文獻分析[J].藥物不良反應雜志，2008，8(1):26.

[4]劉向龍，岳紅霞，于明克.炎琥寧注射液致藥物熱8例分析[J].中國中醫急癥，2007，1(7):886.

[5]王宏敏，杜文民，王曉瑜，等.70例蓮必治注射液不良反應/事件報告分析[J].中國臨床藥學雜志，2006，16(4):252.

[6]李 穎，汪永忠.蓮必治注射液致藥物不良反應2例[J].安徽醫藥，2008，12(3):288.

[7]蔡衛平，周紅霞，朱蘊秋，等.蓮必治致急性間質性腎炎10例報告[J].齊齊哈爾醫學院學報，2002，23(3):297.

[8]趙金文，倪兆慧，曹勵歐，等.中藥蓮必治(穿心蓮內酯)注射液致急性腎衰竭的臨床病理分析[J].中國中西醫結合腎病雜志，2005，6(9):529.

[9]江 華，鄧增潮，羅玉釗.136例中藥注射液的不良反應分析[J].中國醫藥導報，2009，6(10):155.