腦室出血患者腦室內灌注尿激酶時腦脊液中D-二聚體的動態(tài)變化及意義

羅自勉，周新伏，宋 治，徐 偉，尹亞飛

(1．湘潭市中心醫(yī)院血液科，湖南湘潭411100;2．中南大學湘雅三醫(yī)院神經(jīng)內科，長沙410013)

許多臨床研究表明，經(jīng)腦室內灌注纖溶藥物——尿激酶(urokinase，UK)治療重型腦室出血有助于血塊的溶解，促進腦脊液循環(huán)通路再建，改善重型腦室出血患者的不良預后［1，2］。D-二聚體(D-dimer，D-D)是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用下D區(qū)的降解肽片段，它能特異反映纖溶活性。腦室出血后腦室系統(tǒng)是否具有纖溶能力?腦室內灌注外源性UK是否有助于增強纖溶的活性?目前尚無相關文獻報道。本研究通過觀察腦室內灌注UK和不灌注UK的腦室出血患者腦室外引流腦脊液中的D-D的動態(tài)變化，初步探討這一問題。

1 對象與方法

1．1 研究對象 前瞻性分析2007年6月至2008年10月湘潭市中心醫(yī)院神經(jīng)內科收治的34例腦室出血患者，入選病例按入院先后編號為1～34，奇數(shù)者納入 UK組，偶數(shù)者納入 no-UK組。UK組年齡(55±6．4)歲;男 9 例，女 8例;行側腦室穿刺外引流+腦室內UK灌注治療。no-UK 組年齡(53±8．4)歲;男8例，女9例;單純行側腦室穿刺外引流治療。兩組患者的性別、年齡、出血部位及神經(jīng)功能缺失評分經(jīng)統(tǒng)計學處理差異無統(tǒng)計學意義。

1．2 方法

1．2．1 側腦室外引流、尿激酶腦室內灌注方法 所有患者均于發(fā)病后6 h至發(fā)病后60 h內在利多卡因局部麻醉下行側腦室穿刺置管外引流術，UK組在穿刺后均從引流管內首次注入含尿激酶(上海第一生化藥業(yè)有限公司，國藥準字 H31022221)3×104U的等滲鹽水4 mL，夾管2 h后開放引流。

1．2．2 標本的留取 分別于穿刺后0、2、4、6、12 h，留取腦室外引流腦脊液標本2 mL。

1．2．3 腦脊液中D-D含量的測量 將腦脊液標本于離心半徑225 mm、轉速2000 r/min的離心機離心20 min，取上清液置于－40℃冰箱，室溫下自然復溫后一次檢測。嚴格按照人D-D ELISA試劑盒(購于上海太陽生物技術有限公司)的使用說明操作。

1．3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17．0軟件進行重復測量數(shù)據(jù)的方差分析，采用Greenhouse-Geisser法矯正P值。每個分組5個時間點數(shù)據(jù)的兩兩比較采用Bonferroni法。相同時間點兩組間比較采用最小顯著性差異法(LSD法)。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2．1 D-D含量比較 每組患者腦脊液中D-D含量在不同時間點間的比較:對no-UK組5個時間點腦脊液D-D含量采用Bonferroni法進行兩兩比較，相鄰2個時間點間比較P均＜0．05。對UK組5個時間點腦脊液D-D含量進行兩兩比較，與0 h點比較，2、4 h點顯著升高(P ＜0．01)，6、12 h點仍高于 0 h點(P＜0．05)。相同時間點兩組間D-D含量的比較:兩組間D-D含量在2 h和4 h時比較差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0．05)，0、6、12 h 時比較差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0．05)(表1)。

表1 兩組患者各時間點腦脊液D-D含量 (mg/L)

2．2 時間、分組因素的作用以及時間和分組之間的交互作用 時間因素 F(2．42，77．36)=70．01，P ＜0．01;分組因素 F(1，32)=4．52，P ＜0．05;時間因素與分組因素的交互作用 F(2．42，77．36)=83．04，P＜0．01。時間因素和時間因素與分組的交互作用有統(tǒng)計學意義，說明D-D有隨時間變化的趨勢，并且時間因素的作用隨分組不同而不同。分組因素P＜0．05，說明分組因素起作用，總體而言各組D-D含量不同(圖1)。

圖1 兩組患者各時間點腦脊液中D-D含量的變化

3 討論

重型腦室出血是腦室出血的一種嚴重類型，按既往制訂和修訂的Graeb評分標準［3］，評分10～12分者應行積極的外科引流［4］。側腦室穿刺+腦室內UK灌注是臨床上治療重型腦室出血的一種有效方法。UK是一種外源性非特異性纖溶酶原激活劑，是腦室出血引流成功的關鍵，能有效地溶解血腫，很快排出積血，迅速減低顱內壓而使病情緩解。

D-D是纖維蛋白二聚體的降解產物，是繼發(fā)性纖溶亢進的指標，能間接反映腦脊液的纖溶能力。腦室出血后腦室系統(tǒng)是否具有纖溶能力，是否能被UK增強未見文獻報道。因側腦室穿刺為有創(chuàng)性操作，本研究未能設置正常對照組。崔元孝等［5］報道正常對照組腦脊液中D-D含量顯著低于重型腦室出血患者腦脊液中的含量，且均數(shù)及標準差均較小，認為可能是個別標本出現(xiàn)假陽性的結果。在no-UK組，腦室出血患者穿刺后2、4、6、12 h腦室外引流腦脊液中D-D的含量均較前一時間點升高，差異均有統(tǒng)計學意義，提示腦室出血后在腦脊液中發(fā)生了繼發(fā)性纖溶反應，有纖溶物質存在。腦脊液中D-D含量隨時間是逐漸升高的，間接提示腦脊液中的纖溶活性在急性期是逐漸增強的，與Fujii等［6］及Suzuki等［7］報道的重型腦室出血后腦脊液中D-D的變化一致。纖溶酶原激活物主要有兩類，組織型纖溶酶原激活物和UK，推測腦室出血后未行腦室內UK灌注治療的患者，腦脊液中纖溶活性的增強可能是腦室出血、應激等因素導致脈絡膜小動脈、小靜脈、毛細血管內皮細胞以及室管膜，腦膜上組織型纖溶酶原激活物釋放增多所致。

目前國內外有較多研究均提示腦室內灌注UK從宏觀上能降低腦室內積血的吸收時間，降低病死率，改善預后，提高生活質量［8，9］。那么外源性腦室內灌注UK從微觀上是否能真正起到纖溶的作用呢?本研究結果顯示分組因素(治療方法)有統(tǒng)計學意義，說明治療方法影響D-D含量;UK組D-D含量在2 h達高峰，4 h稍有下降，至12 h仍高于0 h。說明腦室內灌注UK可顯著增強腦脊液的纖溶活性，在灌注UK后2、4 h作用最強，6 h后下降，這種變化趨勢可能同UK在腦脊液中的代謝及酶活性有關。該結果對確定再次灌注UK的時間點有指導意義。

總之，腦室出血后腦脊液中D-D含量增加，且可隨外源性UK的應用而增強，腦室出血后腦室系統(tǒng)內應用UK是可行的，對臨床工作有指導意義。

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