國產比伐盧定用于冠狀動脈介入治療術中抗凝的療效和安全性評價

比伐盧定多中心臨床研究協作組

比伐盧定是本世紀初研發并在國外上市的直接凝血酶抑制劑，屬于水蛭素家族，是人工合成的20個氨基酸的肽類藥物可以與游離的和血栓上的凝血酶催化位點、陰離子外圍位點特異性地結合而抑制凝血酶的活性。目前，比伐盧定在歐美國家已經廣泛應用于急性冠狀動脈綜合征患者經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術前和術中抗凝治療［1，2］，并已逐漸應用于擇期 PCI的術中抗凝治療［3］。與普通肝素相比，其抗凝療效即預防缺血性事件相當，但其最大的優勢在于出血副作用較少［4，5］，目前抗凝治療中的出血風險已經受到高度重視［6］。因此，其臨床應用日漸廣泛。但中國尚無比伐盧定上市，本文報道國產注射用比伐盧定應用于擇期PCI術中抗凝的臨床研究結果。

1 資料與方法

研究對象:全部病例來自2007－05至2008－05間本研究協作組的五家醫院，均為接受擇期PCI的患者，符合下列入選標準并不具有排除標準者可入選本研究。(1)入選標準:①同意參加本臨床試驗并簽署書面知情同意書;②年齡18～70歲，性別不限;③急性心肌梗死1周后行擇期PCI術者，包括靜脈溶栓后和未接受溶栓治療的患者;或穩定性心絞痛、不穩定性心絞痛患者經冠狀動脈造影后適合行PCI者。(2)排除標準:①年齡＞70歲或＜18歲;②PCI前4 h內靜脈注射過普通肝素或12 h內皮下注射過低分子量肝素者或長期服用華法林治療者;③PCI前48 h內進行溶栓治療者;④有出血傾向，包括3個月內消化道出血、6個月內腦出血和3個月內腦梗死病史不宜行PCI術者;⑤嚴重粒細胞和血小板缺乏不宜行PCI術者或有肝素誘導的血小板減少癥病史者;⑥嚴重高血壓(＞180/110 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)且目前沒有控制者;⑦肝腎功能指標高于正常值上限的1.5倍者(由心肌梗死所致的肝功能指標升高除外);⑧近1個月內有深部穿刺及大手術病史者;⑨有肝素類或生物制品過敏史者;⑩孕婦、哺乳期或有生育計劃的女性患者。

研究方案:本研究為多中心隨機單盲、陽性藥平行對照臨床試驗，研究方案和知情同意書經廣州軍區廣州總醫院倫理委員會批準后在五個研究中心同時進行。冠狀動脈造影前篩選符合上述入選標準且無排除條件者簽署知情同意書，五個研究中心共有218例擇期PCI患者隨機入選本研究，冠狀動脈造影后病變適合PCI者隨機分為比伐盧定組和肝素組，其中比伐盧定組入選110例，因誤納剔除1例，依從性差脫落4例;肝素組入選108例，在脫落的6例中5例因依從性差、另1例因發生嚴重不良事件脫落。符合方案且完成30天隨訪的病例數最終比伐盧定組105例，肝素組102例。比伐盧定組在PCI前靜脈注射國產比伐盧定(由中國人民解放軍總醫院提供，規格:25 mg/瓶，批號:060901)0.75 mg/kg作為負荷劑量，然后立即持續靜脈注射1.75 mg/(kg·h)至手術完，根據靜脈注射5 min后檢測激活的全血凝固時間(ACT)結果，若ACT小于225 s，則需再靜脈注射比伐盧定0.3 mg/kg。肝素組在PCI前靜脈注射肝素鈉(河北常山生化藥業股份有限公司生產，規格:12 500 U/支，批號:061101)130 U/kg，根據靜脈注射5 min后監測ACT的結果，若ACT小于225 s，應再靜脈注射肝素鈉3 000 U，若手術時間超過1 h，則追加1 000 U/h。

合并用藥:①撥管后2 h，常規使用皮下注射低分子肝素，連續3天，必要時延長用藥時間;②兩組患者術前至少3天給予氯吡格雷75 mg/d及阿司匹林100～300 mg/d，或者術前服藥不足3天者應盡早給予氯吡格雷負荷量300 mg及阿司匹林300 mg，PCI術后需常規服用阿司匹林100 g/d和氯吡格雷75 mg/d最少30天;③血小板糖蛋白(Gp)Ⅱb/Ⅲa抑制劑的應用:有明確血栓的患者在PCI前給予替羅非班(欣維寧)10 μg/kg 靜脈注射，后續 0.15 μg/(kg·min)靜脈滴注24～36 h。

療效評價指標:①抗凝療效:以導管室測定的ACT為衡量抗凝效果的標準，各中心采用統一的HemochromRJr床旁凝血功能測試儀(IVC，Edison，USA)和快速測試條測定ACT，PCI前、注射比伐盧定或肝素后5 min、每次追加比伐盧定或肝素后5 min、手術結束、停藥后30 min、1 h、以后每小時1次直至拔管前5 min各檢測一次，要求術中ACT≥225 s。②PCI成功率:定義為冠狀動脈造影證實靶病變殘余狹窄小于20%且術后24 h內無嚴重冠狀動脈事件(死亡、急性心肌梗死、冠狀動脈穿孔、心包填塞、無再流現象、分支閉塞、緊急外科旁路移植術)。③PCI術后30天無心臟事件(死亡、心肌梗死、靶血管血運重建)生存率。

安全性評價指標:①出血:參照比伐盧定在國外的上市研究 REPLACE－2 的出血判斷標準［7］，分為術后24 h內和30天內嚴重或輕度出血，嚴重出血定義為:大量出血或出血危及生命，如顱內出血、腹膜后出血，或出血使血紅蛋白下降大于30 g/L(或紅細胞壓積下降幅度大于10%)，或必須輸血2單位以上。輕度出血定義為:明顯的出血(如肉眼血尿、嘔吐鮮紅色血液或嘔吐物為咖啡色且隱血試驗陽性、黑便且隱血試驗陽性、穿刺部位血腫)并引起血紅蛋白下降幅度介于20～30 g/L(或紅血球壓積下降幅度小于10%)。②血常規、肝功能、腎功能、血糖、電解質、纖維蛋白原:于PCI術前、術后24 h各查一次，對比術前術后的差異。

統計學分析:采用SAS9.0統計軟件進行，所有的統計檢驗均采用雙側檢驗，以P值小于0.05定義為差別有統計學意義。計量資料采用±s表示，計量資料的組內用藥前后比較采用配對t檢驗或符號秩和檢驗，組間治療前后差值比較采用方差分析(ANOVA)或Wilcoxon秩和檢驗，計數資料采用χ2檢驗。

2 結果

兩組的一般資料:比伐盧定組和肝素組的平均年齡分別為(56.10±7.87)歲和(58.83±7.54)歲，兩組差異有統計學意義(P＜0.05)，但性別、體重、基線收縮壓、舒張壓、心率、紅細胞、白細胞和血小板數、術前ACT組間差異均無統計學意義(P均＞0.05)。兩組經股動脈途徑完成PCI手術的比例差別亦無統計學意義(P＜0.05)。(表1)

表1 比伐盧定組和肝素組的一般資料(x±s)

兩組患者接受標準雙聯抗血小板治療的比例均為100%，PCI術后聯合使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的比伐盧定組和肝素組分別為1例((0.92%)和4例(3.7%)，組間差異無統計學意義(P=0.2122)。

主要療效評價指標結果:①抗凝療效:比伐盧定組用藥后5分鐘測定的ACT均能達到PCI手術所要求的ACT＞225 s，而肝素組有2例患者未達到要求需要追加劑量，PCI術中兩組均能維持ACT＞225 s;但停藥后比伐盧定組ACT恢復較肝素組快，停藥后30 min、1 h和2 h的 ACT 值比 伐 盧 定 組 (256.74，213.83，175.48)均低于肝素組(299.37，246.78，210.08)(P＜0.05)。兩組的ACT變化趨勢見圖1。②PCI成功率:比伐盧定組和肝素組PCI手術成功率分別為100%和98.04%，兩組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)，肝素組有2例患者PCI術后24 h內發生急性心肌梗死，其中1例為注射肝素的靜脈通路滲漏至皮下所致。③PCI術后30天無心臟事件生存率:比伐盧定組和肝素組PCI術后30天無心臟事件生存率分別為100%和98.04%(P＞0.05)，肝素組 2 例患者圍手術期發生急性心肌梗死，其中1例術后30天內死亡。

圖1 兩組用藥前后激活的全血凝固時間(ACT)檢查變化圖

主要安全性指標:PCI術后24 h和30天的出血情況。PCI術后24 h內出血情況:比伐盧定組輕度出血的發生率為0.95%，比肝素組輕度出血的發生率6.86%低，兩組差異有統計學意義(P＜0.05)。兩組均無嚴重出血病例。

30天內出血情況:比伐盧定組輕度出血的發生率為1.9%，比肝素組輕度出血的發生率為8.8%低，兩組差異有統計學意義(P＜0.05)。肝素組有1例(1.0%)嚴重消化道出血，比伐盧定組無嚴重出血。除出血外兩組均無其它嚴重不良事件。

與PCI前相比，術后24 h兩組患者的血常規、肝腎功能、血糖、電解質及纖維蛋白原差異均無統計學意義(P＞0.05)。兩組患者均未發生其它不良反應。

3 討論

比伐盧定主要通過抑制Ⅱa因子而發揮抗凝效應，由于其半衰期短，停藥后抗凝作用很快消失，特別適用于各種需要短期高強度抗凝治療的患者，早期主要用于急診PCI術中抗凝治療，但自上市以來其臨床應用范圍已在逐漸拓寬，目前已經成為急診及擇期PCI術［1～3，8］、外周血管介入治療以及透析過程中的常用抗凝治療藥物［9，10］。與肝素或低分子肝素相比，由于其出血副作用相對較低，尤其適用于具有出血高危風險但又需要接受抗凝治療的人群［11］。隨著人口老齡化，血栓性疾病患者往往又是出血的高危人群，尤其是接受介入治療患者，多重抗血小板治療藥物的應用難免會增加出血的可能性，因此，在介入治療術中需要更加關注出血風險，而比伐盧定在多個臨床試驗和實際臨床應用中均顯示出其降低出血發生率的優勢［11］。但由于國內尚無比伐盧定上市，目前只能通過調整肝素或低分子肝素的用量、降低抗凝強度以減少出血風險。但在臨床實際工作中難以掌握好尺度，常常容易出現抗凝不足導致血栓形成或抗凝過度而增加出血的局面。因此，在國外同類藥物尚未進入中國之前，研究和開發國產比伐盧定無疑具有重要的臨床意義。

我們曾報道了國產比伐盧定對血小板功能的影響［12］，本研究以接受擇期PCI的人群為研究對象，對比國產比伐盧定和肝素在PCI術中的抗凝效果和對臨床終點事件的影響，結果顯示，國產比伐盧定在維持PCI術中ACT在有效抗凝治療范圍內、保證手術成功率以及30天無心臟事件生存率方面與肝素療效相當并有略好于肝素的趨勢，但出血發生率顯著低于肝素，與國外類似研究的結論一致［4，5，13］，說明國產比伐盧定可以安全有效地應用于擇期PCI術中的抗凝治療，可能具有與國外同類制劑相似的療效。圖1顯示停止用藥后比伐盧定組的ACT恢復得比肝素組更快，這可能是比伐盧定出血發生率更低的原因之一，同時也提示，對于出血相對風險高的患者選擇比伐盧定可能具有更大的優勢，因為一旦發生出血，停藥后凝血功能恢復更快，因此更安全。此外，比伐盧定抗凝作用恢復較快的特點亦有利于介入術后早期拔管及減少穿刺部位并發癥，尤其是對經股動脈途徑者獲益更顯著［9］，本研究肝素組發生穿刺部位血腫3例而比伐盧定組無穿刺部位血腫，亦說明了比伐盧定可減少穿刺部位并發癥。

由于比伐盧定的抗凝作用消失較快，理論上有可能增加PCI術后早期血栓形成的幾率，但本研究在有限的樣本量內并未觀察到比伐盧定增加急性或亞急性支架內血栓的趨勢。實際上抗凝治療僅僅只是抑制PCI術中因各種介入器械進入血管內或血管機械損傷所誘發的血栓形成，而術后支架內血栓形成更多的是與抗血小板治療是否充分有關，因此，在無并發癥的情況下，一旦手術結束，繼續抗凝治療并無必要。

總之，本研究結果表明國產比伐盧定在擇期PCI術中的抗凝療效與普通肝素相當，能滿足PCI圍手術期的抗凝要求，但出血副作用顯著低于普通肝素。

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