阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎的臨床觀察

劉敏，徐瀚峰（1.南京第二醫(yī)院靜脈配置中心，南京市10003；.南京第二醫(yī)院十七病區(qū)，南京市10000）

慢性乙型肝炎在我國(guó)較為常見(jiàn)。由于其病毒容易復(fù)制，造成目前臨床治療只能以抑制病毒復(fù)制、減少肝細(xì)胞損傷和延緩病情進(jìn)一步惡化等為主。近年來(lái)，臨床上主要使用抗乙型肝炎病毒（HBV）能力較強(qiáng)的拉米夫定（Lam ivudine，LAM）控制病情，但長(zhǎng)期用藥可能會(huì)造成病毒耐藥突變率增高，病情加重[1，2]。現(xiàn)在臨床上又逐漸應(yīng)用一種新的抗病毒治療藥物——阿德福韋酯（Adefovir dipivoxil，ADV）。該藥不論對(duì)乙肝病毒e抗原（HBeAg）陰性或陽(yáng)性、或?qū)AM有耐藥性的乙型肝炎患者均有良好的治療效果[3～5]。筆者采用ADV聯(lián)合LAM治療慢性乙型肝炎，并分析聯(lián)合治療的療效及耐藥性、安全性等。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年6月－2010年9月于我院收治的門(mén)診及住院慢性乙型肝炎患者108例。所選病例均符合《病毒性肝炎防治方案》（2000年全國(guó)病毒性肝炎會(huì)議）中關(guān)于慢性乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)患者病情及本人意愿將所選病例分為治療組（56例）和對(duì)照組（52例）。其中，治療組男性31例，女性25例，年齡27～74歲，平均（44±11.3）歲，平均病程4.2年。對(duì)照組男性28例，女性24例，年齡29～71歲，平均（42±10.5）歲，平均病程3.8年。所有患者乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）、HBeAg均呈陽(yáng)性，且HBeAg呈陽(yáng)性＞6個(gè)月，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）均＞2.0 ULN×正常值上限，血清HBV-DNA≥105copies·m L－1。排除合并感染甲、丙、丁、戊、庚型等重疊肝炎病毒感染者；有服用肝損害藥物史者；有肝硬化證據(jù)者等。2組患者在性別、年齡、病程、病情嚴(yán)重程度等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組單獨(dú)口服LAM片（賀普丁，葛蘭素史克公司）100 mg，qd；治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服ADV膠囊（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司）10mg，qd。2組療程均為12個(gè)月。

1.3 觀察項(xiàng)目及指標(biāo)

分別檢測(cè)2組在治療前和治療3、6、12個(gè)月后肝功能指標(biāo)ALT值（美國(guó)RA-1000型全自動(dòng)生化分析儀）、血清HBV-DNA滴度（免疫熒光定量PCR檢測(cè)法）、HBV血清標(biāo)志物HBeAg（酶聯(lián)免疫吸附檢測(cè)法，ELISA）。同時(shí)觀察記錄耐藥性及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]

顯效：治療12個(gè)月后HBeAg和HBV-DNA呈陰性，肝功能恢復(fù)正常；有效：治療12個(gè)月后HBeAg未轉(zhuǎn)陰、HBV-DNA明顯下降或轉(zhuǎn)陰，肝功能基本恢復(fù)正常；無(wú)效：治療12個(gè)月后HBeAg未轉(zhuǎn)陰、HBV-DNA無(wú)明顯下降。總有效率＝（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)以±s表示，2組之間均值的比較采用u檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組ALT及HBV-DNA、HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較

2組治療前及治療后3、6、12個(gè)月的ALT變化比較見(jiàn)表1；2組治療后3、6、12個(gè)月的HBV-DNA、HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較見(jiàn)表2。

表1 2組治療前及治療后3、6、12個(gè)月的ALT變化比較（±s）Tab 1 Com parison of ALT content between 2 groups before treatment and after 3，6，12months of treatmen（t±s）

表1 2組治療前及治療后3、6、12個(gè)月的ALT變化比較（±s）Tab 1 Com parison of ALT content between 2 groups before treatment and after 3，6，12months of treatmen（t±s）

組別治療組對(duì)照組例數(shù)/n 56 52 ALT/U·L－1治療前139.21±52.37 146.33±41.26治療3個(gè)月37.48±12.52 57.63±20.38治療6個(gè)月31.23±9.11 40.15±13.26治療12個(gè)月24.35±7.24 35.82±6.14

表2 2組治療后3、6、12個(gè)月的HBV-DNA、HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較（n，%%）Tab 2 Com parison of HBV-DNA and HBeAg negative rate between 2 groups before treatment and after 3，6，12 months of treatm ent（n，%%）

2組在治療后3、6、12個(gè)月，ALT檢測(cè)值均明顯降低（P＜0.05），且治療組與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2組治療后6、12個(gè)月的血清HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2組治療12個(gè)月后的血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 2組療效比較

2組治療12個(gè)月后的療效比較見(jiàn)表3。

表3 2組治療12個(gè)月后的療效比較（n）Tab 3 Comparison of therapeutic efficacies after 12 months between 2 groups（n）

治療組總有效率為92.86%，明顯高于對(duì)照組（73.08%），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.3 耐藥性結(jié)果分析

2組治療12個(gè)月后，治療組患者耐藥性出現(xiàn)3例（5.36%）；對(duì)照組患者耐藥性出現(xiàn)9例（17.3%），其中4例表現(xiàn)為臨床耐藥，5例表現(xiàn)為基因耐藥。2組耐藥性比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），顯示治療組具有良好的藥物耐受性。

2.4 不良反應(yīng)

治療過(guò)程中，2組患者均部分出現(xiàn)咳嗽、咽炎、皮疹等不良反應(yīng)，但發(fā)生率均較低，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2組均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

LAM雖可使HBV-DNA病毒得以抑制，血清轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，但其長(zhǎng)期應(yīng)用可引起高耐藥變異。研究[7～9]報(bào)道，在使用LAM治療肝炎后1～5年的耐藥發(fā)生率從開(kāi)始的14%上升到69%，并且也會(huì)導(dǎo)致初期的藥效消失，甚至?xí)l(fā)生重型肝炎。2004年，臨床專家針對(duì)其耐藥性提出了使用ADV治療肝炎的建議[10]。ADV為腺嘌呤核苷類似物，在體內(nèi)可通過(guò)細(xì)胞激酶作用轉(zhuǎn)為具有活性的阿德福韋（ADE），從而對(duì)HBV-DNA病毒復(fù)制進(jìn)行抑制。ADV可以改善患者的肝臟生化功能及病理學(xué)、組織學(xué)功能，即使對(duì)LAM耐藥的患者也能有效抑制HBV-DNA病毒的復(fù)制及變異株，提高HBV-DNA的轉(zhuǎn)陰率。

本研究結(jié)果顯示，ADV聯(lián)合LAM治療慢性乙型肝炎3、6、12個(gè)月后，ALT水平基本恢復(fù)正常且與對(duì)照組比較明顯降低（P＜0.05）。而治療后血清HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率及HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較也優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。治療組總有效率達(dá)92.86%，明顯高于對(duì)照組（P＜0.01）。但本研究只是對(duì)少量的病例進(jìn)行觀察，并且觀察時(shí)間僅有1年，要得到更全面的療效評(píng)價(jià)，還需要進(jìn)一步大樣本的臨床觀察驗(yàn)證。

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