妊娠相關蛋白A、高靈敏度C反應蛋白水平對急性冠脈綜合征早期診斷價值的研究

陳蓮

目前，冠心病已成為世界范圍內的常見病、多發病，其中急性冠脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)是主要致死原因。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究病例選自2008年9月至2010年8月在余姚人民醫院心內科住院并經冠脈造影證實為冠心病的患者82例，平均年齡(64.59±10.47)歲。并簽訂知情同意書。

1.2 主要診斷標準及排除標準

1.2.1 診斷標準 入選病例診斷標準參照2002年ACC/AHA慢性穩定型心絞痛治療指南［1］，所有患者均經冠狀動脈造影(coronary angiography，CAG)資料證實，即左冠狀動脈主干、左冠狀動脈前降支(含主要對角支)、左冠狀動脈回旋支(含主要邊緣支)或右冠狀動脈(含后降支)中至少有1支血管狹窄程度≥50%。

1.2.2 排除標準 ①嚴重肝腎功能不全、嚴重心功能不全者。②有冠狀動脈搭橋手術史或準備行冠脈搭橋手術者。③其他心臟疾病如擴張型心肌病、風濕性心臟病以及周圍血管疾病。④合并急慢性感染性疾病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病及應用免疫抑制劑。⑤合并腦血管意外或其他神經系統疾病。⑥女性妊娠者。⑦發病前1個月內有重大手術史或創傷史。

1.3 標本采集和保存 所有研究對象均于入院次日清晨空腹采血，一次性抽取肘靜脈血3 ml于清潔試管中，置于4℃冰箱中靜置片刻，血液凝固后30 min內離心。以3000 r/min離心10 min后，抽取上層血清液分裝為2份，分別用于PAPP-A和hs-CRP的測定。獲取血清標本后迅速置于-70℃低溫冰箱冰凍保存。

1.4 試劑與儀器設備

1.4.1 主要試劑 ①PAPP-A ELISA試劑盒(購自美國DSL公司)。②hs-CRP測定試劑盒(由上海捷門生物技術合作公司提供)。

1.4.2 主要儀器 ①MDF-382F型超低溫冰箱(日本三洋電器貿易公司)。②LDZ4-0.8型低溫離心機(北京醫用離心機廠)。③ULTRA-MARK型全自動酶標儀(奧地利BIORAD公司)。④全自動生化分析儀(日本產OLYMPUS AU600)。

1.5 檢測方法

1.5.1 PAPP-A的測定 操作步驟:采用PAPP-A ELISA試劑盒，在酶標儀450 nm處測吸光度值。

1.5.2 hs-CRP的測定 采用全自動生化分析儀測定并進行數據處理，測得樣品中hs-CRP含量。

1.6 臨床隨訪及觀察終點 入選的82例患者臨床資料齊全，均隨訪至12個月，隨訪率為100%。

觀察終點為發生終點事件。主要終點包括:心因性死亡、非致死性心肌梗死和血管重建。次級終點包括:非心因性死亡、不穩定型心絞痛加重住院、心力衰竭加重或中風。

1.7 統計學方法 應用SPSS 15.0統計軟件包進行統計學分析。計量資料均以均數±標準差(±s)表示，計數資料以百分率表示，應用ROC曲線進行評價PAPP-A、hs-CRP水平對ACS診斷和預后價值。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 所有研究對象在年齡、性別、高血壓病史、吸煙史、糖尿病史、體重指數、血脂、血糖等基本臨床資料方面無明顯差異(P＞0.05)。

2.2 比較血清PAPP-A、hs-CRP水平對ACS早期診斷的價值以縱坐標代表敏感性、橫坐標代表1-特異度，描繪PAPP-A、hs-CRP診斷ACS的受試者特征曲線(ROC)，曲線下面積越大表示診斷的準確性越高。在ROC曲線上，每一個點代表特定臨界值下敏感性和特異性的組合。

2.2.1 分別按CAD患者的血清PAPP-A、hs-CRP水平對ACS進行診斷的ROC曲線見圖1，ROC曲線特征見表1，可見用ROC曲線下面積進行評價，PAPP-A曲線下面積顯著大于hs-CRP(P＜0.05)，提示PAPP-A的綜合診斷效率優于hs-CRP。

圖1 血清PAPP-A和hs-CRP水平診斷ACS的ROC曲線

2.2.2 按血清PAPP-A和hs-CRP水平從CAD患者中識別出UAP和AMI的ROC曲線見圖2、圖3，ROC曲線特征見表1。

圖2 血清PAPP-A、hs-CRP水平診斷UAP的ROC曲線

圖3 血清PAPP-A、hs-CRP水平診斷AMI的ROC曲線

表1 各組PAPP-A與hs-CRP水平ROC曲線特征

由表1可知，從 CAD患者中診斷 UAP時，PAPP-A的ROC曲線下面積為0.630±0.068，P=0.078;hs-CRP的ROC曲線下面積為0.590±0.070，P=0.218。從CAD患者中診斷AMI時，PAPP-A的ROC曲線下面積為0.704±0.068，P=0.007;hs-CRP的 ROC曲線下面積為 0.628±0.072，P=0.090。

由上述結果可以看出，PAPP-A、hs-CRP在診斷ACS時均具有較高的靈敏度和特異性，且PAPP-A的診斷效率明顯優于hs-CRP。

2.2.3 應用血清PAPP-A和hs-CRP水平診斷ACS時截斷值的確定 按照ROC截斷值的確定原則，以綜合效率最大的點定為診斷ACS的截斷值。由ROC曲線分析結果可知，將PAPP-A濃度截斷值定為10.23 mIU/L時在CAD人群中診斷ACS的綜合效率最大，靈敏度為80.9%，特異度為80.0%;將hs-CRP濃度截斷值定為2.6 mg/L時在CAD人群中診斷ACS的綜合效率最大，靈敏度為74.5%，特異度為65.0%。因此本實驗選取PAPP-A濃度10.23 mIU/L、hs-CRP濃度2.6 mg/L選為診斷ACS的最佳工作點。

以PAPP-A濃度10.23 mIU/L、hs-CRP濃度2.6 mg/L作為截斷值得出ACS診斷的情況見表2、表3?？梢?，以PAPP-A濃度10.23 mIU/L作為診斷截斷值時所得出的靈敏度、特異度和Youden指數均最高，因而被選為最佳工作點是合適的，同時發現其診斷ACS的效率明顯高于hs-CRP。

表2 以PAPP-A、hs-CRP截斷值為界得出ACS診斷的情況

表3 以PAPP-A、hs-CRP截斷值為界診斷ACS的有關參數

2.2.4 以PAPP-A濃度10.23 mIU/L為界，將冠心病患者分為高PAPP-A組和低PAPP-A組，除高脂血癥、hs-CRP水平兩指標在組間存在統計學差異外，其余指標均無差異。

3 討論

有研究認為［2］PAPP-A與動脈粥樣斑塊的破裂密切相關，可能對ACS的診斷、危險分層及病情監測具有重要價值。眾多臨床試驗證明［3］，血清中PAPP-A含量明顯升高與心臟事件危險性的發生有關，PAPP-A可作為斑塊不穩定性的評價指標，PAPP-A濃度升高提示近期及中期不良結果，PAPP-A可以作為評價ACS患者預后不良的炎性標志物。

Heeschen等［4］研究了547名急性胸痛患者，結果PAPP-A＞12.6 mIU/L提示心血管高風險(OR=2.44，95%CI 1.43-4.15，P=0.001)，其中TnT陰性患者PAPP-A升高仍可確定為高危亞組(OR=2.72，95%CI 1.25-5.89，P=0.008)，多變量模型統計結果顯示PAPP-A是獨立的預測因子，可預測ACS患者危險分層。Lund J等［5］發現，入院即刻PAPP-A檢測結果具有預測預后的價值，在校正各種混淆因素后，多因素分析表明PAPP-A水平仍是預測6個月時不良事件發生的獨立因子。

上述研究提示，PAPP-A與ACS發病、近期和遠期預后均存在密切關系。本研究對ACS患者進行了長達12個月的隨訪，考慮到病例較少，在1個月和6個月時累計心血管事件發生病例較少，所以本研究僅對12個月時累計心血管事件進行了分析。應用ROC曲線分析入院PAPP-A濃度對未來心血管事件的預測，結果發現，PAPP-A對未來不良心血管事件具有預測價值。按綜合效率最大的原則，取10.23 mIU/L作為截斷值時，預測不良心血管事件的靈敏達81.32，特異度達82.14%。隨訪12個月時，與≤10.23 mIU/L的患者相比，PAPP-A＞10.23 mIU/L的ACS患者發生不良心血管事件的危險性明顯增高，OR值為6.12(P＜0.001)。

本研究結果提示，PAPP-A水平升高不僅是ACS患者近期預后不良的重要標志物，而且是ACS中期心血管不良事件發生的重要預測因子。PAPP-A不僅可以作為預測斑塊不穩定導致ACS發生的重要標志物，而且，它更可以預測因斑塊不穩定而再發的急性心血管不良事件。同時本研究還發現，hs-CRP的在預測患者12個月不良心血管事件方面的價值低于PAPP-A。

PAPP-A具有預測作用的機制，考慮與其作為炎癥因子的性質有關。在局部存在炎癥反應的狀態下，AS斑塊會進一步發展并逐漸變得不穩定，最終導致動脈血管壁形態結構均發生顯著變化，hs-CRP水平在ACS患者升高即是這種局部炎癥的反映［6］。

綜上所述，PAPP-A水平升高不僅是動脈粥樣斑塊不穩定的標志，表明有進展為心肌梗死的危險，也表示不穩定斑塊引起急性缺血事件時其預后不良。PAPP-A是一種非侵入性的檢測斑塊穩定性的標記物，可明確CAD患者危險分層，具有較高的準確性和敏感性，不但能夠早期診斷還可以預測預后、指導治療，PAPP-A有望成為臨床實驗室常規檢查項目。將PAPP-A與hs-CRP等其他血清學標志物以及其他檢查手段聯合應用，將為早期發現不穩定斑塊并及時治療帶來希望。

［1］Gibbons RJ，Abrams J，Chatterjee K，et al.ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stable angina-summary article:a report of the Ameriean College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines.Circulation，2003，107(1):149-158.

［2］孫玉發，范利，韋立新，等.妊娠相關血漿蛋白A在動脈粥樣硬化斑塊的表達.中華老年心腦血管病雜志，2006，8(4):234-236.

［3］Heeschen C，Dimmeler S，Hamm CW，et al.Pregnancy-associated plasma protein-A levels in patients with acute coronary syndromes:comparison with markers of systemic inflammation，platelet activation，and myocardial necrosis.J Am Coll Cardiol，2005，45:229-237.

［4］李旭平，張志輝，周勝華，等.冠狀動脈斑塊形態與CD40配體及妊娠相關蛋白A的關系.中國介入心臟病學雜志，2005，13(1):28-30.

［5］Lund J，Qin QP，Ilva T，et al.Circulating pregnancy-associated plasma protein A predicts outcome in patients with acute coronary syndrome but no troponin I elevation. Circulation，2003，21(108):1924-1926.

［6］Libby P.Molecular bases of the acute coronary syndromes.Circulation，1995.