廣東省近10年抗結核病藥物耐藥譜的發展變化分析

尹建軍 陳亮 許卓衛 錢明 蔣莉 鐘球

廣東省是全國結核病負擔較重的省份，歷來重視耐藥結核病的防治工作，曾于1998年通過抽樣調查首次掌握了全省結核病耐藥水平和疫情特點。近10年來，全省不斷強化直接督導下的短程化療（directly observed treatment，short-course，DOTS）策略，采取以規范治療為基礎，逐步減少耐藥患者的措施，以期實現耐藥結核病疫情的初步控制。2009年廣東省再次通過開展“廣東省結核病耐藥基線調查”掌握了全省耐藥結核病疫情現狀。筆者旨在從耐藥譜變化的角度對2次結核病耐藥調查結果進行比較，深入闡述耐藥結核病疫情發展和變化特點，為下一階段相關防控措施的制定提供有益參考。

材料和方法

1.抽樣方法：2次調查均采用隨機整群抽樣的方法；所有納入調查患者均為新登記初治、復治涂陽肺結核患者，其診斷都通過X線胸片、痰涂片、結核分枝桿菌（Mtb）培養等檢查后集體會診完成。

2.實驗室方法：1998年藥敏檢測含4種藥物：異煙肼（isoniazide，H）、利福平（rifampicin，R）、乙胺丁醇（ethambutol，E）、鏈霉素（streptomycin，S）；2009年藥敏檢測在1998年的基礎上增加2種藥物：氧氟沙星（ofloxacin，Ofx）、卡那霉素（kanamycin，Km）。兩次調查的Mtb培養和藥敏檢測均采用改良羅氏培養基和比例法。

3.主要相關概念：（1）耐藥結核病（drug-resistant tuberculosis，DR-TB）：結核病患者感染的Mtb在體外被證實對任何抗結核藥物耐藥。（2）耐多 藥 結 核 病 （multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）：結核病患者感染的 Mtb在體外被證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥。（3）廣泛耐藥結核 病 （extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB）：結核病患者感染的 Mtb在體外被證實除對異煙肼、利福平耐藥外，還對任何一種氟喹諾酮類藥物及3種二線抗結核注射劑（卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素）中的至少1種耐藥。

4.統計學方法：兩次調查結果資料整理均依照平行雙錄入原則；卡方檢驗分析通過SPSS 17.0專業統計軟件進行，以P＜0.05為有統計學意義。

結 果

1.上述2次調查藥物的總體情況：將2009年獲得的調查結果與1998年的結果比較顯示，初治涂陽患者組除S耐藥率波動不大外，其他一線抗結核藥物的耐藥率均有不同程度下降，尤以H、R的耐藥率下降幅度明顯，分別下降3.8%和2.3%；復治涂陽組中，4種一線藥物的耐藥率均呈下降趨勢，下降最明顯的也是 H、R，分別下降7.1%和8.7%。2009年的調查增加了Km、Ofx兩種二線抗結核藥物，結果顯示無論在初治組還是復治組，均出現二線抗結核藥物耐藥，但耐藥率略低于一線藥物（表1）。

2.耐藥譜的變化情況：出于對XDR-TB監測的需要，2009年全省耐藥基線調查在1998年調查4種一線抗結核藥物的基礎上，增加了對Km、Ofx兩種二線抗結核藥物的檢測。為使兩次調查結果的比較更為客觀，本研究以一線藥物組成的“耐藥單元”為比較對象，即：將1998年調查獲得的耐藥譜設為耐藥單元，2009年調查結果中含有相同耐藥單元者匯總后與1998年情況比較（表2）。

1998年調查共出現耐藥譜14種，其中耐多藥譜有4種；2009年，在增加了2種二線藥物后，耐藥譜相應增加至35種，其中耐多藥譜12種，包含廣泛耐藥譜2種。通過對耐藥單元的比較分析可見：原發耐藥方面，2009年總耐藥率較1998年總耐藥率明顯下降（χ2＝7.8，P＜0.01），其中 H、E、HRS等耐藥單元下降明顯，其他耐藥單元波動不大，未見明顯增高者；繼發耐藥方面，2009年總耐藥率較1998年下降（χ2＝8.2，P＜0.01），其中 HR、HRS耐藥單元下降差異具有統計學意義，其他耐藥單元呈不同程度的上下波動。耐多藥方面，2009年耐多藥率與1998年數據相比，原發耐多藥率從5.4%下降至3.8%（χ2＝4.7，P＜0.05）；繼發耐多藥率從15.6%下降至8.0%（χ2＝7.5，P＜0.01）。從耐藥譜來看，總體下降較明顯的耐藥單元為HR（χ2＝4.4，P＜0.05）、HRS（χ2＝12.0，P＜0.01）；HRE、HRES耐藥單元未見明顯變化。

3.含二線藥物耐藥譜情況：2009年調查共發現含二線抗結核藥物耐藥譜21種，在初治和復治患者中，其出現頻率分別占全部耐藥的27.3%（47／172）和23.4%（25／107）。在12種耐多藥譜中，含有二線藥物者為8種。在初治和復治患者中，含二線藥物［Ofx和（或）Km］的耐多藥譜出現頻率分別占全部耐多藥的54.5%（24／44）和51.3%（20／39），其中XDR-TB在耐多藥中的比例則分別達到31.8%（14／44）和25.6%（10／39）。

表1 不同藥物1998、2009年兩次調查中的耐藥情況比較

表2 不同耐藥單元1998、2009年初、復治涂陽患者中的結核病耐藥譜變化情況

討 論

耐藥結核病是全球結核病控制工作共同面臨的重要挑戰，其產生因素是多方面的，但主要與不規范用藥有關，被稱為是一種“人為現象（man-made phenomenon）”。因此，WHO 建議把加強基本DOTS策略作為耐藥結核病控制的首要措施［1］。1998年的全省耐藥監測，是廣東省結核病耐藥疫情的最早資料。根據當時較嚴重的疫情狀況及WHO相關建議，廣東省提出“強化DOTS方案，在強化規范治療的基礎上減少耐藥患者出現”的應對措施［2］。從本研究分析結果看，近10年來4種一線抗結核藥物的耐藥率呈現不同程度的下降趨勢，特別是H、R耐藥率均下降明顯。這一方面反映了DOTS得以強化，減少了獲得性耐藥的發生；另一方面初治患者耐藥率的降低也反映更多傳染源獲得及時發現和規范治療，使一些耐藥菌株在人群中的傳播機會減少。可見10年來堅持以加強一線藥物治療管理為主的措施對耐藥結核病控制取得了一定成效。

目前，我國大部分登記涂陽患者的痰標本均未常規開展培養和藥敏檢測，許多耐藥患者未能及時發現，從治療開始就已經處在治療轉歸不佳的風險之中。特別是在治療的繼續期，治療藥物減少，對耐藥患者的治療事實上存在一個長達數月的用藥不足或不當階段。通過對兩次調查耐藥單元的比較發現，在14個耐藥單元中，僅H、E、HR、HRS等4個耐藥單元出現頻率明顯減少，其他10種耐藥單元無明顯變化，特別是HRES單元，初、復治組分別從1998年的1.6%和3.6%分別上升至2010年的2.2%和3.9%，提示一線藥物間歇化療對一些耐藥單元缺乏明顯消除作用，DR-TB與 MDR-TB仍是全省結核病控制工作面臨的重要難題。有文獻表明，盡管間歇化療對于非耐藥患者的有效性是公認的，但短程間歇化療方案對于耐藥患者，產生治療見效遲緩、耐藥菌株傳播時間延長、耐藥譜人為擴展、治愈率下降等風險的機會明顯高于每日服藥方案［3］。而長期以來全國普遍采用的一線抗結核藥物的間歇化療方案顯然不能適應耐藥結核病的防治需求。2009年，世界衛生組織新推薦的結核病治療方案中，建議所有新患者均采用每日服藥方案［4］。廣東省也本著實事求是的原則，于2010年在全國率先推廣抗結核藥物固定劑量復合制劑（FDC）每日用藥方案。目前全省以縣級為單位，FDC方案覆蓋率達到100%，為更好地控制耐藥結核病疫情打下了堅實基礎。

二線抗結核藥物納入初治、復治肺結核治療方案雖然可能是DR-TB的應對方法之一，但目前仍主要用于MDR-TB治療。以Ofx、Km為代表的氟喹諾酮類藥物和注射藥物是公認的效果最好的二線抗結核藥物，在嚴格督導管理的情況下，以這兩類藥物為核心的抗結核治療方案對MDR-TB有較好的療效［5］；而 XDR-TB則意味著對最有效的一線、二線抗結核藥物均產生耐藥，患者不得不接受價格高、不良反應多、療程更長、效果更差的治療方案［6－7］。多項回顧性研究表明，采用現有可用的抗結核藥物，即使通過高質量DOTS、給予患者充分關懷、及時隨訪和不良反應處理等綜合措施，XDR-TB成功治療率也僅能達到29%～60%［8－9］。從2009年基線調查結果來看，廣東省初治涂陽患者和復治涂陽患者對Km的耐藥率分別達到1.9%和2.7%，對Ofx的耐藥率分別達到3.2%和4.8%。進一步對耐藥譜分析可見，愈1／2的MDR-TB患者存在二線藥物耐藥情況，而大約每4例 MDR-TB患者中就有1例XDR-TB患者。作為結核病控制重要挑戰之一的MDR-TB疫情，由于更為難治的XDR-TB的發生而對廣東省結核病控制工作構成更為嚴峻的威脅。強化對二線抗結核藥品的耐藥性監測、規范二線抗結核藥品的使用，以及提高 MDR-TB、XDR-TB診治水平相應成為控制耐藥疫情的迫切要求。

然而目前全省耐藥譜的建立尚存在一定局限性，如：缺乏連續性、部分抗結核藥品尚未納入耐藥監測范圍等，這也使通過2次抽樣調查獲得的結核病耐藥譜及其特點變化難以動態反映疫情全貌。因此，努力實現全省結核病耐藥監測系統化、常規化，掌握更全面、更及時的耐藥資料，才能為科學應對耐藥結核病疫情提供更為堅實的基礎。

［1］World Health Organization.Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis（emergency update 2008）［M／OL］.Geneva：WHO，2008：3-13 ［2011-6-20］.http：／／whqlibdoc.who.int／publications／2008／9789241547581＿eng.pdf.

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［4］World Health Organization.Treatment of tuberculosis：guidelines-4th ed［M／OL］.Geneva：WHO，2010：33-35［2011-6-20］.http：／／whqlibdoc.who.int／publications／2010／9789241547833＿eng.pdf.

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