心肌缺血預(yù)適應(yīng)對(duì)溶栓治療急性ST段抬高型心肌梗死的心肌保護(hù)作用

陳山 宮德卿 楊剛?cè)?/p>

1986年Murry等提出心肌缺血預(yù)適應(yīng)(ischemic preconditioning，IPC)概念，觀察到預(yù)先一次或反復(fù)短時(shí)間缺血，可以使心肌在其后長(zhǎng)時(shí)間缺血中得到保護(hù)，主要是心肌對(duì)其有較好的耐受能力，延緩心肌細(xì)胞死亡。其機(jī)制與縮小缺血后壞死面積、減輕心功能障礙和降低心律失常發(fā)生率相關(guān)。為了驗(yàn)證IPC是否存在，我們對(duì)92例急性ST段抬高心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)患者根據(jù)發(fā)病前48 h內(nèi)有無心絞痛發(fā)作分組進(jìn)行了對(duì)比研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月至2011年6月在我院心內(nèi)科首次因急性STEMI行溶栓治療的患者92例，入選標(biāo)準(zhǔn):①診斷均符合美國心臟病學(xué)會(huì)和美國心臟病協(xié)會(huì)(ACC/AHA)關(guān)于STEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②年齡＜70歲。③血壓≤160/100 mm Hg，血壓超標(biāo)者經(jīng)降壓后溶栓。④無溶栓禁忌證。⑤無條件進(jìn)行PCI治療，或者患者不同意PCI治療。排除標(biāo)準(zhǔn):①陳舊性心肌梗死病史。②PCI治療史、冠狀動(dòng)脈搭橋史。②慢性心功能不全病史。根據(jù)患者心肌梗死發(fā)病前48 h內(nèi)有無心絞痛發(fā)作分為缺血預(yù)適應(yīng)A組(47例)與無缺血預(yù)適應(yīng)B組(45例)。預(yù)適應(yīng)A組梗死前均有心絞痛發(fā)作史，其心絞痛發(fā)作病史為1 d～18年，大多為3～5年，并伴有靜息和(或)動(dòng)態(tài) ECG缺血性改變。

1.2 治療方法 兩組患者均予常規(guī)治療:①尿激酶150萬U溶于生理鹽水100 ml中30 min內(nèi)靜脈滴注完畢。②靜脈滴注尿激酶之前嚼服阿司匹林片300 mg，此后連續(xù)兩日每日口服阿司匹林片300 mg，第4日及以后改為口服阿司匹林片75 mg/d。③靜脈滴注尿激酶后12 h臍周腹壁皮下注射低分子肝素鈣5000U，以后5000U，q12 h，使凝血時(shí)間保持在正常值的1.5～2.0倍，連續(xù)應(yīng)用7 d。④根據(jù)病情選用硝酸酯類、他汀類、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)等藥物。

1.3 觀察指標(biāo) ①心功能指標(biāo):入院時(shí)采用美國惠普HP2500彩色心臟超聲儀檢測(cè)左心室功能，左室舒張末內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左室收縮末內(nèi)徑(left ventricular end-systolic diameter，LVESD)、應(yīng)用 Teichholtz公式法計(jì)算左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF%)及左心室短軸縮短分?jǐn)?shù)(left ventricular fraction of shortening，F(xiàn)S%)。每組數(shù)據(jù)取連續(xù)3個(gè)心動(dòng)周期的平均值。②心肌酶及心肌損傷標(biāo)記物:心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponini，cTnI)檢測(cè)采用ELISA法，所用試劑盒由深圳康百恩公司提供;肌酸磷酸激酶同工酶(CK-MB)檢測(cè)采用化學(xué)發(fā)光法，試劑盒由美國生物診斷產(chǎn)品公司提供。上述兩個(gè)指標(biāo)在標(biāo)本收齊后同時(shí)進(jìn)行一次性測(cè)定。溶栓前及溶栓后每2 h檢測(cè)CK-MB及cTnI，連續(xù)測(cè)定12次后每12 h復(fù)查1次，直至其恢復(fù)正常。觀察其峰值濃度、發(fā)病至峰值時(shí)間及發(fā)病至恢復(fù)正常的時(shí)間。③并發(fā)癥:隨訪兩組患者溶栓后4周內(nèi)發(fā)生心律失常、梗死后心絞痛、心力衰竭、心源性休克、再發(fā)心梗等并發(fā)癥的發(fā)生率及病死率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基礎(chǔ)資料的比較兩組患者的性別、年齡、胸痛至溶栓時(shí)間、血壓、血脂、糖化血紅蛋、體重指數(shù)等基礎(chǔ)資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，有可比性。見表1。

2.2 兩組患者入院時(shí)心功能指標(biāo)比較 入院時(shí)，缺血預(yù)適應(yīng)A組的LVEF、FS均顯著高于無缺血預(yù)適應(yīng)B組(P均＜0.05);缺血預(yù)適應(yīng)A組的LVEDD、LVESd均顯著短于無缺血預(yù)適應(yīng)B組(P均＜0.05)。見表2。

2.3 兩組患者溶栓治療后心肌損傷指標(biāo)比較 缺血預(yù)適應(yīng)A組的cTnI和CK-MB的峰值濃度均顯著低于無缺血預(yù)適應(yīng)B組(P均＜0.05)，缺血預(yù)適應(yīng)A組的cTnI和CK-MB的峰值時(shí)間、恢復(fù)正常時(shí)間均顯著短于無缺血預(yù)適應(yīng)B組(P均＜0.05)。見表3。

2.4 兩組患者住院4周內(nèi)并發(fā)癥及病死率比較 住院后4周內(nèi)，缺血預(yù)適應(yīng)A組心律失常、心力衰竭、心源性休克等并發(fā)癥的發(fā)生率及病死率均顯著低于無缺血預(yù)適應(yīng)B組(t=4.4256，4.3708，4.7298，5.4136，P 均 ＜ 0.05);但缺血預(yù)適應(yīng)A組梗死后心絞痛的發(fā)生率顯著高于無缺血預(yù)適應(yīng)B組(t=4.1903，P＜0.05)。兩組患者再發(fā)心梗的發(fā)生率比較無顯著差異(t=0.2279，P ＞0.05)。見表4。

表1 兩組患者的基本資料比較(±s)

表1 兩組患者的基本資料比較(±s)

組別(n)性別(男/女，n)年齡(歲)胸痛至溶栓時(shí)間(h)血壓(mm Hg)血脂(mmol/L)收縮壓 舒張壓 膽固醇 甘油三脂糖化血紅蛋(%)體重指數(shù)(kg/m2)A組(47) 29/18 61.8±8.2 1.9±1.2 137.2±17.3 87.8±10.96.8±2.4 1.9±1.2 5.8±1.4 25.8±2.8 B組(45) 28/17 62.0±8.4 1.8±1.1 135.8±15.6 89.3±11.4 7.0±2.3 2.1±1.0 5.6±1.5 26.3±3.2 t值 χ2=2.6382 0.1155 0.4161 0.4070 0.6451 0.4077 0.8664 0.6614 0.7985 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表2 兩組患者入院時(shí)心功能指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者入院時(shí)心功能指標(biāo)比較(±s)

組別(n) LVEF(%) FS(%) LVEDD(mm) LVESd(mm)A組(47)53.6±4.5 32.7±8.4 47.2±6.1 36.7±5.2 B組(45) 51.7±3.8 28.6±7.5 50.3±6.9 39.4±6.0 t值 2.1833 2.4656 2.2855 2.3095 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表3 兩組患者溶栓治療后心肌損傷指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患者溶栓治療后心肌損傷指標(biāo)比較(±s)

CK-MB組別(n)cTnI峰值濃度(U/L)峰值時(shí)間(h)恢復(fù)正常時(shí)間(h)峰值濃度(U/L)峰值時(shí)間(h)恢復(fù)正常時(shí)間(h)A組(47) 123.5±62.9 7.9±1.8 26.8±6.7 2.0±0.7 10.3±2.6 72.4±16.7 B組(45) 156.6±70.4 8.8±2.3 30.5±9.3 2.4±1.1 11.5±2.8 81.3±18.2 t值 2.3084 2.0951 2.1965 2.0900 2.1312 2.4455 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表4 兩組患者并發(fā)癥及住院病死率比較(例，%)

3 討論

梗死前心絞痛對(duì)AMI的缺血心肌具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與缺血預(yù)適應(yīng)有關(guān)［1］。心肌缺血預(yù)適應(yīng)(ischemic preconditioning，IPC)是指心肌遭受一次或幾次反復(fù)的短暫缺血再灌注后，對(duì)隨后而來的長(zhǎng)時(shí)間缺血損傷產(chǎn)生耐受性，細(xì)胞的損傷程度明顯減輕［2］，大部分細(xì)胞能存活［3］。主要表現(xiàn)能縮小心肌梗死的面積，改善心肌收縮力，保護(hù)冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮和心肌細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)，減輕左心室重構(gòu)［4］，降低心律失常的發(fā)生率［5］，更快地使心肌從再灌注中恢復(fù)心肌頓抑，減輕再灌注心肌細(xì)胞的凋亡等［6］。IPC的機(jī)制目前認(rèn)為是短暫的缺血再灌注可誘導(dǎo)機(jī)體生成大量的內(nèi)源性物質(zhì)釋放，如腺苷、緩激肽、阿片肽、前列腺素和氧自由基等參與早期IP的觸發(fā)環(huán)節(jié)，觸發(fā)因子首先需與其相對(duì)應(yīng)的G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合，激活細(xì)胞膜上的磷脂酶C，水解磷脂酰肌醇二磷酸并釋放二磷酸肌醇和二酯酰甘油，升高的Ca2+和二酯酰甘油隨后促進(jìn)下游的蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)磷酸化。活化后的PKC自細(xì)胞漿轉(zhuǎn)移至線粒體膜上，開放另一重要中介因子ATP敏感性鉀通道(KATP通道)，最終誘發(fā)預(yù)適應(yīng)保護(hù)機(jī)制［7］。另外，側(cè)支循環(huán)形成在缺血預(yù)適應(yīng)中起重要作用［8］，短暫缺血可促使心肌局部形成側(cè)支循環(huán)，增加供血。

心肌肌鈣蛋白(cTn)是存在于心肌肌原纖維中細(xì)肌絲上的收縮調(diào)節(jié)蛋白［9］，其分子呈球形，含有 C、I、T的3個(gè)亞單位。其中C亞單位為Ca2+的結(jié)合位點(diǎn)，其后由I亞單位將信息傳遞給原肌凝蛋白，去除其對(duì)肌纖蛋白和粗肌絲的阻斷作用，T亞單位則將整個(gè)肌鈣蛋白分子結(jié)合于原肌凝蛋白。當(dāng)心肌細(xì)胞受損時(shí)，cTn可釋放入外周血中，其中cTnI是心肌損傷最具特異性的指標(biāo)，cTnI在AMI4～6 h出現(xiàn)，12～18 h達(dá)高峰，維持5～9 d。由于cTnI升高持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，具有長(zhǎng)時(shí)間的診斷窗口。但一旦AMI患者在cTnI持續(xù)升高時(shí)間發(fā)生再梗，此時(shí)CK-MB就具有更好的敏感性。兩者的相互補(bǔ)充，cT-nI聯(lián)合CK-MB更有助于判斷心肌損傷的程度。

本研究顯示:①入院時(shí)，缺血預(yù)適應(yīng)A組的LVEF、FS均顯著高于無缺血預(yù)適應(yīng)B組，缺血預(yù)適應(yīng)A組的LVEDD、LVESd均顯著短于無缺血預(yù)適應(yīng)B組，提示IPC能維持心肌梗死后的左心功能。②溶栓治療后，缺血預(yù)適應(yīng)A組的cTnI和CK-MB的峰值濃度均顯著低于無缺血預(yù)適應(yīng)B組，缺血預(yù)適應(yīng)A組的cTnI和CK-MB的峰值時(shí)間、恢復(fù)正常時(shí)間均顯著短于無缺血預(yù)適應(yīng)B組，提示IPC可減輕心肌損傷，對(duì)心肌具有保護(hù)作用。③住院后4周內(nèi)，缺血預(yù)適應(yīng)A組心律失常、心力衰竭、心源性休克等并發(fā)癥的發(fā)生率及病死率均顯著低于無缺血預(yù)適應(yīng)B組，但缺血預(yù)適應(yīng)A組梗死后心絞痛的發(fā)生率顯著高于無缺血預(yù)適應(yīng)B組，提示IPC降低心律失常、心力衰竭、心源性休克等并發(fā)癥的發(fā)生率及病死率，但并不能降低梗死后心絞痛和再發(fā)心梗的發(fā)生率。由此可見，了解心肌缺血預(yù)適應(yīng)對(duì)估計(jì)AMI的病情、轉(zhuǎn)歸、預(yù)后及指導(dǎo)用藥等均有一定意義。

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