《中藥品種保護指導原則》技術要求的提高及意義

李先元 鄭永紅

國家中藥品種保護審評委員會，北京100070

2009年2月3 日，國家食品藥品監督管理局（以下簡稱國家局）下發了《關于印發中藥品種保護指導原則的通知》[1]（以下簡稱《通知》）?！吨兴幤贩N保護指導原則》（以下簡稱《指導原則》）是《中藥品種保護條例》[2]（以下簡稱《條例》）實施以來，國家局根據國內外法律法規環境的變化及《條例》執行情況，適應現階段中藥發展的需要，對中藥品種保護的技術標準、資料要求以及審評程序等進行的一次全面地系統地規范性文件，是《條例》修訂之前中藥品種保護各項工作開展的重要依據。本文筆者結合多年來中藥品種保護技術審評工作情況，對《指導原則》中藥品種保護技術要求的提高及其作用和意義做了簡要匯總分析，以期能給中藥生產企業及相關單位開展中藥品種保護工作提供借鑒。

1 中藥品種保護管理工作

1.1 規范中藥品種保護申請的受理程序

《通知》規定，申請中藥品種保護應向國家局行政受理服務中心報送1份完整資料，由該中心做出是否受理有關申請的行政決定。解決了中藥品種保護過去長期存在的國家和省級藥品監督管理部門兩次重復受理的問題，符合《中華人民共和國行政許可法》有關行政許可申請的相關規定[3]，真正實現了中藥品種保護受理、審評、審批的三分離，保證了中藥品種保護工作的科學公正。

1.2 規范各級管理部門的審評審批時限

在《條例》規定的國家中藥品種保護審評委員會應在6個月內做出中藥品種保護技術審評結論的基礎上，結合行政許可法的規定，《通知》又進一步明確了各級行政管理部門的審評審批時限，保證了中藥保護品種的審評審批進度，維護了企業利益。受理部門在收到企業的申報資料后，應在5 d內完成形式審查，做出是否予以受理的行政決定；各?。▍^、市）食品藥品監管部門應在20 d內完成申報資料的真實性核查和初審工作；國家局應在20 d內完成上報品種的審批工作；國家局應當在50 d內對復審品種做出復審結論，如需進行技術審查的，可由國家中藥品種保護審評委員會按照原申請時限組織審評。

1.3 明確企業復審的權利

《通知》還規定了申請企業對審批結論有異議的，可以在收到審批意見之日起60 d內向國家局提出復審申請并說明復審理由。這一規定既給了企業維護自己利益申訴的機會，同時也對管理部門起到了制約作用，以督促其做出更加嚴謹、合理、正確的審批結論。

1.4 明確申報企業應對資料真實性負責

《指導原則》規定企業應保證申報資料和數據的真實、完整、準確?！锻ㄖ分羞€規定，如在審評過程中發現申報資料不真實的，或在資料真實性核查中不能證明其申報資料真實性的，國家局將終止中藥品種保護審評審批，予以退審；如申請企業提供虛假的證明文件、資料、樣品或者采取其他欺騙手段已取得保護審批件及證書的，國家局將提前終止其品種保護，收回其保護審批件及證書。這些規定就是反復重申說明申報資料必須是真實可信的，企業必須對資料的真實性負責。

1.5 強調以動態保護促進提高和發展

《指導原則》規定中藥保護品種生產企業在保護期內應按時按要求完成保護品種的改進提高工作?！锻ㄖ愤€規定在保護期內的品種，如未按規定完成改進提高工作，國家局將提前終止保護，收回其保護審批件及證書。這些規定強調了中藥保護品種在保護期內改進提高工作的重要性，也凸顯了中藥品種保護與其他知識產權保護形式的不同之處，說明保護品種生產企業必須按照有關改進意見與要求，在保護期內不斷改進提高保護品種的質量，以促進中藥事業的健康發展。

1.6 調整了未獲得保護同品種的管理措施

對未獲得同品種保護生產企業的管理，改變了過去同品種管理工作中的一些方式方法[4]，國家局不再對有關品種統一下發中止藥品批準文號效力的通知，強調未獲得保護的同品種不能繼續生產，如繼續生產將中止其藥品批準文號的效力，同時規定已受理同品種保護申請和延長保護期申請的企業，在其品種審批期間可繼續生產、銷售。

2 中藥品種保護的分級條件

《條例》對中藥品種實行分級保護，將受保護的品種分為一級保護、二級保護。

2.1 一級保護條件

2.1.1 對特定疾病有特殊療效的 《指導原則》對《條例》第6條規定的一級保護條款“對特定疾病有特殊療效的”釋義為：“對某一疾病在治療效果上能取得重大突破性進展”。并從以下3個方面做了舉例說明。一是對常見病、多發病的癥候、癥狀有非常顯著的療效，如能迅速止痛、止血或治愈感冒等；二是對既往無有效治療方法的疾病能取得明顯療效，如在治療類風濕性關節炎、慢性腎炎、慢性阻塞性肺病等方面；三是對改善重大疑難疾病、危急重癥或罕見疾病的終點結局（病死率、致殘率等）取得重大進展，如在治療惡性腫瘤、終末期腎病、腦卒中、急性心肌梗死、苯酮尿癥、地中海貧血等方面。

2.1.2 相當于國家一級保護野生藥材物種的人工制成品 《指導原則》對《條例》第6條規定的一級保護條款“相當于國家一級保護野生藥材物種的人工制成品”釋義為：“是指列為國家一級保護物種藥材的人工制成品；或目前雖屬于二級保護物種，但其野生資源已處于瀕危狀態物種藥材的人工制成品”。

這是根據我國野生藥材保護物種名錄并結合我國野生藥材資源實際情況提出來的，對某些列在二級保護物種名錄的藥材，考慮到其資源實際情況或已處于瀕危狀態，因此有必要對此類藥材的人工制成品實施一級保護，以保護我國野生藥材資源的可持續發展利用。

2.1.3 用于預防和治療特殊疾病的 《指導原則》對《條例》第6條規定的一級保護條款“用于預防和治療特殊疾病的”釋義為：“是指嚴重危害人民健康和正常社會生活經濟秩序的重大疑難疾病、危急重癥、烈性傳染病和罕見病。如惡性腫瘤、終末期腎病、腦卒中、急性心肌梗塞、艾滋病、傳染性非典型肺炎、人禽流感、苯酮尿癥、地中海貧血等疾病”。同時規定用于預防和治療重大疑難疾病、危急重癥、烈性傳染病的中藥品種，其療效應明顯優于現有治療方法。

2.2 二級保護條件

2.2.1 對特定疾病有顯著療效 《指導原則》對《條例》第7條規定的二級保護條款“特定疾病有顯著療效”釋義為：“能突出中醫辨證用藥理法特色，具有顯著臨床應用優勢，或對主治的疾病、證候或癥狀的療效優于同類品種”。

臨床應用優勢可以考慮是在臨床療效、安全性、資源利用、藥物經濟學、臨床用藥順應性等方面較同類品種具有的優勢，但首先應該重視臨床療效優勢。如中藥品種無法確定臨床療效方面的優勢，亦可首先在保證臨床療效有效性的基礎上，研究藥物在安全性、資源利用、藥物經濟學、臨床用藥順應性等某一方面的優勢，并據此提出初次品種保護申請。鼓勵企業對中藥資源的可持續利用和綜合開發進行深入的研究探討，鼓勵企業對已上市的中藥品種廣泛開展安全性、藥物經濟學及產品的重大工藝改進、質量提高等方面的研究工作。

2.2.2 從天然藥物中提取的有效物質及特殊制劑 《指導原則》對《條例》第7條規定的二級保護條款“從天然藥物中提取的有效物質及特殊制劑”釋義為：“從中藥、天然藥物中提取的有效成分、有效部位制成的制劑，且具有臨床應用優勢”。

從中藥、天然藥物中提取的有效成分、有效部位制成的制劑首先要達到現行《藥品注冊管理辦法》[5]對有效成分、有效部位制成制劑的相關規定，同時還要在臨床療效、安全性、資源利用、藥物經濟學、臨床用藥順應性等方面較同類品種具有優勢。

3 不同類型中藥品種保護申請技術要求的關注點

中藥品種保護申請在審評管理中分為初次保護申請、同品種保護申請及延長保護期申請3種類型。

3.1 初次保護申請

初次保護申請，是指首次提出的中藥品種保護申請；其他同一品種生產企業如在該品種保護公告前亦提出保護申請，按初次保護申請管理。

在保護原研企業的利益、保護知識產權方面，首次提出了申報品種由多家企業生產的，應由原研企業提出首次申報。需要說明的是此處原研是針對具體品種而言的，如改劑型品種可視為原研企業申報初次保護。申報企業可以提交新藥證書、新藥技術轉讓有關批準證明文件及申請企業關于原研的聲明（附原始生產批件）等證明材料，以證明其為原研企業。國家局對受理品種予以公示進行社會監督，其他企業在公示期間可對申請企業是否為原研企業提出意見或申訴。

在臨床研究資料方面，允許使用藥品注冊時的臨床試驗研究資料組織申報，但審評時統一技術標準，同時對參加臨床試驗單位的資質要求有了明顯提高，其中臨床試驗負責單位從原來的三級甲等醫院改為必須是國家藥物臨床試驗機構，且要求其研究的病種應與其認定的專業科室相適應，參加單位也由原來的二級甲等醫院改為必須是三級甲等醫院，規定二級甲等醫院只能參加以廣泛應用的安全性評價為目的的臨床研究。

在藥學研究方面，首先加強了對原料藥材的控制，要求多基原藥材應明確基原，主要藥味應明確產地，有相對穩定的供貨渠道；用于注射劑的原料藥材必須固定基原和產地，提供相應的保障措施；以中藥飲片投料的應提供炮制方法及標準，直接購買中藥飲片的，還應明確生產企業及供貨渠道；其次，更加強調藥品質量標準的可控性和可行性，要求申報品種必須是執行國家正式藥品標準的品種，藥品標準應能有效地控制藥品質量；要求必須提交省級藥品檢驗機構按藥品現行質量標準檢驗的報告書及企業近幾年產品質量檢驗匯總情況。

最后，《指導原則》還重點對單味藥制劑、改變劑型品種、重大工藝改進的品種、中西復方制劑及中藥注射劑等做了特殊要求。要求單味藥制劑的主要藥效成分應清楚，并有專屬性的質量控制方法；要求改變劑型的品種應有試驗資料證明其先進性和合理性；要求對有重大工藝改進的品種，應與原品種比較必須在服用劑量、制劑穩定性等方面具有明顯優勢；要求中西復方制劑應能證明其組方合理性；要求中藥注射劑必須能夠達到國家對中藥注射劑的最新技術標準?？傊?，《指導原則》通過對以上幾類特殊品種技術要求的規范和限制，進一步突出了保護先進，促進提高的宗旨。企業在申報相關品種保護時，應予以充分關注。

3.2 同品種保護申請

《指導原則》首次明確了中藥品種保護同品種的概念，把藥品名稱、劑型、處方都相同的品種列為同品種管理。同品種保護申請是指初次保護申請品種公告后，其他同品種生產企業按規定提出的保護申請。

現有的同品種保護技術要求與2003年要求申報的資料項目要求[6]相比，更加注重同品種質量的均一性，加強了同品種質量考核工作，規定必須依據被考核品種的國家標準，對該品種生產的全過程進行檢查、抽樣和檢驗，充分保證同品種生產條件和產品質量。

為解決同品種逾期申報等問題引發的同品種矛盾糾紛，《指導原則》在充分總結以往同品種管理經驗的基礎上，從實際情況出發，更加合理的設置了同品種申報的技術要求，科學地解決了以往同品種管理工作中出現的矛盾與糾紛。

3.3 延長保護期申請

延長保護期申請，是指中藥保護品種生產企業，在該品種保護期屆滿前按規定提出延長保護期的申請。

《指導原則》在對延長保護期申請技術門檻的設定上與初次品種保護及同品種保護的技術要求相比較，可以說更加嚴格。這主要體現在申請延長保護期的品種不僅要證明而且必須證明其對主治的疾病、證候或癥狀較同類品種有顯著臨床療效優勢，還要完成第一個保護期內的《改進意見與有關要求》中關于品種的改進提高工作，說明延長保護期的品種在臨床、藥理毒理、藥學等方面應較保護前做出的明顯改進與提高，如生產用藥材和飲片基原明確、產地固定、工藝參數明確、過程控制嚴格、質量標準可控完善、主治范圍確切、藥品說明書完善等。

4 《指導原則》實施的作用和意義

4.1 中藥保護品種的數量精簡質量優化

《指導原則》明確細化了中藥品種保護技術審評及管理要求，提高了中藥品種保護的技術門檻，優化了審評流程，增強了技術審評可操作性，促進了中藥品種保護審評及監督管理工作的完善，轉變了企業申報中藥品種保護的理念，充分體現了鼓勵創新、保護先進的理念，使得中藥保護品種技術門檻偏低、品種過多的現狀得到扭轉。首先，一些無特色的中藥品種，在《指導原則》實施后，由于企業主動放棄申報，2009當年申報數量與2008年及2007年相比分別下降了17%和32%；其次，由于審評技術標準的提高，特別是延長保護期技術門檻的提高，使得相當一部分品種未能最終通過技術審評。據統計，2009年國家局批準中藥保護品種的數量僅占2008年的1/6左右，保護期內的品種總數（包括同品種）2009年只有1 543個，比2008年減少了368個，2010年進一步減少為1 457個。從現保護品種結構看，新藥標準品種約占45%，藥典標準品種約占15%，二者總數約占60%以上，年產值超億元的品種就約有50個，約1/3被列入了國家基本藥物目錄。可以看出，新藥品種在保護品種中占近一半的比例，充分體現出了《指導原則》關于鼓勵創新、保護先進的思想理念。

4.2 中藥品種保護行政糾紛明顯減少

由于同品種的技術和管理要求合理調整，大大減少了同品種生產企業之間因保護而產生的矛盾糾紛。2009～2010年，在同品種管理中，兩年未再出現新的矛盾和行政糾紛。

4.3 中藥品種保護資料的真實性和規范性等到有效保證

《指導原則》加強了對臨床等試驗資料的現場核查力度，改變了過去中藥品種保護工作重審評輕監督的現狀，使中藥品種保護申報資料等到進一步規范，真實性得到有效保證，從另一方面保證和推動了中藥保護品種水平的提高。據統計，2008 ～2010年，由國家中藥品種保護審評委員會組織集中核查的品種近200個，期間還委托省局完成了238個品種的核查任務。

4.4 動態保護進一步推動中藥行業發展

通過加強對中藥保護品種保護期內改進提高工作的督導檢查，實行動態保護措施，一方面淘汰一部分沒有療效優勢的保護品種，進一步優化中藥保護品種結構；另一方面，促進優勢品種進一步做大做強，達到對上市中藥品種的再研究工作起到本行業的示范帶動作用。目的就是引導企業對中藥保護品種開展深入技術研究，切實完成有關品種的改進提高工作，使中藥保護品種質量得以進一步提升，有效推動中藥行業發展。

5 結語

《指導原則》的頒布實施，賦予了中藥品種保護新的意義和任務，對中藥品種保護顯示出了積極的調節和引導作用，為《條例》的修訂探索出了新的經驗，相信隨著《指導原則》的進一步貫徹實施，中藥保護品種的結構將得到進一步優化，質量將得到全面提升，將有力地推動我國中醫藥事業的發展。

[1]國家食品藥品監督管理局.關于印發中藥品種保護指導原則的通知[Z].國食藥監注[2009]57號，2009.

[2]中華人民共和國國務院.中藥品種保護條例[S].1992：3-4.

[3]中華人民共和國行政許可法[S].中華人民共和國國務院，2008：2-3.

[4]衛生部.關于加強中藥品種保護工作中同品種管理的通知[Z].衛藥發[1995]第23號，1995.

[5]藥品注冊管理辦法[S].國家食品藥品監督管理局，2007：2-3.

[6]國家中藥品種保護審評委員會辦公室.中藥保護品種申報資料項目要求及說明[Z].中保辦發[2003]013號，2003.