卵巢癌輔助化療的研究進展

陳東東，陳桂蓮，張秀萍

·新進展·

卵巢癌是目前死亡率較高的婦科腫瘤之一。由于缺少有效的早期篩查方法，當患者出現明顯癥狀時，疾病多已處于晚期。目前卵巢癌的標準治療方案是以手術為主、術后化療為輔的聯合治療，手術的目的是盡可能切除腫瘤灶，使殘余腫瘤灶最大直徑＜1 cm，以實現滿意腫瘤細胞減滅術。術后殘余腫瘤灶的大小受腫瘤灶大小、位置和個人手術經驗影響較大，能接受滿意腫瘤細胞減滅術的患者僅占42%［1］，大部分無法接受滿意腫瘤細胞減滅術的患者預后較差。因此，針對腫瘤無法切除或者一般情況較差的患者，迫切需要一種新的治療模式來改善預后。

1 輔助化療的新概念

對于許多晚期卵巢癌患者來說，初次腫瘤細胞減滅術難以切除腫瘤灶，可能使患者失去行滿意腫瘤細胞減滅術的機會［2］。為此，臨床研究者提出了新輔助化療結合間隔手術 (interval surgery)的概念，即診斷為晚期卵巢癌的患者先經過幾個療程化療后再予以間隔手術。一般認為，輔助化療可以減少胸腔積液和腹腔積液量，減小腫瘤體積，提高切除率，減少手術出血量，縮短手術時間，減少重癥監護次數和住院天數，這對同時患有其他嚴重疾病的患者尤為重要。經過輔助化療，病情得到控制的卵巢癌患者對手術的耐受性好，腫瘤切除率和腫瘤細胞減滅術的比例較高，手術并發癥較少，患者的營養和身體狀況都能得到改善。重要的是，患者可以在較短的時間內開始化療，可實現治療的連貫性，使腫瘤得到有效的控制［3］。目前，輔助化療結合間隔手術對于轉移性上皮性晚期卵巢癌是安全可行的［4］。

2 輔助化療患者預后

2.1 輔助化療患者的預后 大部分研究認為，新輔助化療患者的中位存活時間和存活率不低于手術加化療的標準治療模式。根據報道，新輔助化療患者的中位存活時間為 10 ～42 個月［5］。Inciura等［6］回顧性比較了213例新輔助化療患者和361例標準治療模式患者的預后，發現兩組患者中位存活時間和無進展存活時間無統計學差異，兩組中接受滿意腫瘤細胞減滅術患者的存活率也無顯著差異。Loizz等［7］將新輔助化療患者與同期經標準治療方案治療的患者進行配對研究，結果顯示新輔助化療患者的中位存活時間、中位無進展存活時間和3年存活率與標準治療組無顯著差異。Everett等［8］的研究結果表明，新輔助化療組中實現滿意腫瘤細胞減滅術患者的無進展存活時間明顯長于標準治療方案組中未實現滿意腫瘤細胞減滅術的患者。

2.2 影響預后的相關因素

2.2.1 滿意腫瘤細胞減滅術 在手術加化療的標準治療模式中，初次手術能否實現滿意腫瘤細胞減滅術是卵巢癌患者預后的獨立影響因素。在輔助化療中，間隔手術能否實現滿意腫瘤細胞減滅術也是影響預后的重要因素。Le等［4］認為，術后鏡下殘余腫瘤灶是影響無進展存活時間的惟一獨立因素;術后殘余腫瘤灶最大直徑＞2 cm的患者復發的風險是術后無肉眼可見腫瘤灶患者的近 4倍［3］。而 Inciura等［6］也發現滿意腫瘤細胞減滅術是新輔助化療的獨立預后因素之一。Loizzi等［7］報道，新輔助化療組中行滿意腫瘤細胞減滅術患者的中位存活時間為48個月，而行非滿意腫瘤細胞減滅術患者的中位存活時間僅為21個月。對于新輔助化療中滿意腫瘤細胞減滅術所起的作用，Le等［3］認為，術前化療消滅了絕大多數對化療敏感的腫瘤灶，術中切除的腫瘤細胞則為那些耐藥性更強的細胞，所以，只有行完全的腫瘤切除才可能取得較好的治療效果，特別是對于術后化療方案與術前類似的患者更是如此。因此，將來有可能將新輔助化療中滿意腫瘤細胞減滅術的定義修改為“術后僅存鏡下腫瘤細胞”，而不是目前初次細胞減滅術中定義的“殘余腫瘤灶最大直徑不超過2 cm”。

2.2.2 間隔術前化療次數 目前多數研究認為，給予患者平均3個療程的以鉑類和紫杉醇為基礎的化療，可以取得較好的效果［9］。但3個療程的化療次數是否合理，未得到足夠的證據支持。Bristow等［5］在Meta分析中發現，術前化療次數與存活率呈負相關;每增加1個療程化療，中位存活時間將減少約4個月。而Loizzi等［7］則認為，新輔助化療組化療少于3輪的患者和大于3輪的患者在化療反應率、存活率、滿意腫瘤細胞減滅術比例等方面均無明顯差異。值得注意的是，3個療程的化療次數只是報道較多的中位值或平均值，不同患者可能差異較大。Everett等［8］報道的98例患者中位化療次數為3個療程，但實際為3～9個療程。值得注意的是，新輔助化療的根本目的是為實現滿意腫瘤細胞減滅術創造條件，因此，將3個療程作為參考，根據患者身體狀況、腫瘤對化療的敏感性以及醫師的手術水平來決定實際化療次數也許更加合理。

2.2.3 化療藥物 Shibata等［9］研究表明，接受以順鉑為基礎藥物的新輔助化療時，每周順鉑劑量≥18 mg/m2的化療患者存活率明顯高于每周順鉑劑量＜18 mg/m2的化療患者。Bristow等［5］在Meta分析中運用簡單線型回歸模型發現，使用紫杉醇的患者比例增加10%，中位存活時間延長1.5個月。

2.2.4 化療后腫瘤壞死情況 Le等［10］研究發現，新輔助化療患者化療后腫瘤無壞死或輕度壞死是復發的高危因素，但腫瘤壞死程度與癌胚抗原 (CA125)下降情況無關。提示術前的腫瘤壞死可能主要是由于腫瘤快速生長而引起自身血供不足造成的，與化療藥物的作用關系不大。因此，腫瘤壞死可能作為化療前腫瘤生物學惡性程度和疾病預后標志物的進一步研究。

3 新輔助化療患者的篩選

新輔助化療的對象主要是估計腫瘤灶難以切除或一般情況較差、不能耐受手術的卵巢癌患者。由于臨床醫師的手術理念和手術經驗不同，對腫瘤灶“難以切除(inoperative)”的理解存在差異。Inciura等［6］將體檢或影像學檢查顯示為大量腹腔積液、盆腹腔多處大塊腫瘤的患者作為新輔助化療的對象。Lee等［2］認為，影像學提示大網膜餅狀腫塊與脾粘連，或最大徑大于2 cm的腫塊浸潤橫膈、腸系膜根部、腹壁，或質密的腫塊影侵及肝臟、腎上腺主動脈旁淋巴結，以及病理證實為Ⅳ期的患者應行新輔助化療。Everett等［8］則將影像學上有肝實質轉移、上腹部大塊腫瘤灶、廣泛的腹膜反折轉移作為入選的標準之一。盡管不同研究者的篩選標準不盡相同，但較為一致的有以下幾點:(1)超聲或CT引導下細針穿刺活檢陽性或胸腹腔積液細胞學檢查證實為卵巢癌;(2)臨床表現、影像學檢查或腹腔鏡證實腫瘤灶位于難以手術切除的部位;(3)患者同時患有其他嚴重的疾病，或身體狀況較差，不能耐受手術;(4)無急性腸梗阻或腹痛等急診手術指征［11］。近年來，越來越多的研究者運用影像學、腹腔鏡檢查判斷腫瘤范圍，確認手術難以切除的腫瘤灶，為新輔助化療和間隔手術患者的篩選提供客觀依據。有回顧性研究顯示，MRI和CT均能較為準確地預測手術結果，對預測手術結果具有同等重要的價值［12］。而Dowdy等［13］認為CT影像學特征中，腹膜彌漫性粘連并發大量腹腔積液是不能進行滿意腫瘤細胞減滅術的重要指標，聯合運用該指標預測非滿意腫瘤細胞減滅術的敏感度和陽性預測值分別達到52%和68%。Fagotti等［14］利用腹腔鏡預測滿意腫瘤細胞減滅術 (最大殘余腫瘤直徑≤1 cm)的準確率達到90%，而預測非滿意腫瘤細胞減滅術的準確率達到了100%。該項前瞻性研究證明了利用腹腔鏡技術預測滿意腫瘤細胞減滅術的可行性。盡管這種操作可能引起切口處局部的腫瘤種植，但對晚期卵巢癌的分期及預后并無影響［15］。CA125在預測滿意腫瘤細胞減滅術中的作用也得到了廣泛的研究。

4 腫瘤細胞減滅術

殘余腫瘤灶的大小對患者預后有重要影響，而新輔助化療在減小腫瘤體積、提高腫瘤切除率方面起重要作用。因此，許多研究將對化療完全或部分敏感作為施行手術的前提，這對提高腫瘤切除率，盡可能實現滿意腫瘤細胞減滅術起到了一定的作用。目前，有研究者正運用基因芯片技術進行卵巢癌化療敏感性的研究，以期篩選出化療敏感的患者進行間隔手術，提高新輔助化療的有效率。

5 結語

新輔助化療結合間隔手術作為部分晚期卵巢癌患者的替代療法，雖然取得了一些進展，但多為回顧性研究或小樣本前瞻性非隨機試驗，其結論不盡一致。新輔助化療對晚期卵巢癌患者存活率、并發癥的發病率、治療相關死亡率、生活質量、治療成本的影響等一系列問題有待大規模隨機試驗來證實;若其療效得到進一步肯定，同時制定新輔助化療患者的篩選標準、確定手術的恰當時機，則會進一步改善患者的預后。

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