喜樹苷類化學成分及其生物活性概述

郭 群 萬軍梅

湖北省武漢職業技術學院，湖北 武漢 430074

珙桐科植物喜樹是提取抗癌藥物成分喜樹堿和羥基喜樹堿的重要來源。喜樹堿和10－羥基喜樹堿的含量較低，如在喜樹的果實中含量分別約為0.135%和0.076%［1]，因此植物原料的利用率非常低。生產企業期待從喜樹植物中分離喜樹堿和羥基喜樹堿之后，在其殘余的母液中能夠繼續提取其他有價值的化學成分，使植物原料得到綜合的利用，降低生產成本，節約植物資源。

迄今為止，已有生物堿、黃酮、鞣花酸衍生物、有機酸和苷類等多種化學成分從喜樹中提取分離得到［2～5]，其中苷類成分因為水溶性大，結構復雜，提取難度大，研究相對滯后。苷類成分是一類重要的活性物質，其水溶性大的性質，也為其應用提供一些有利的因素。喜樹中苷類成分的藥用價值，已經在相關的研究中有一些報道，對其進行一個綜合性的認識，為進一步研究這些成分，充分利用喜樹資源，提供有意義的參考信息。研究資料顯示，共有9個苷類化合物從喜樹植物中分離或分析得到。

1 喜果苷(vincosamide)

喜果苷分子量為498，分子式為C26H30N2O8，為吲哚類生物堿單葡萄糖苷。目前的研究已經從喜樹的果實［6～7]和葉［8]中提取或分析得到喜果苷。有資料認為在從喜樹分離出的20多種化學成分中，喜果苷含量較高［9]。亦有研究顯示在乙醇提取物中，喜果苷的質量分數比喜樹堿高得多［10]。

二十世紀八十年代就有人發現喜果苷對 P388白血病細胞有細胞毒活性［1]，但后續的研究一直未見關于喜果苷細胞毒活性的報道。2008年有學者對從鉤藤葉中提取得到的生物堿類化合物進行了脂多糖激活的小膠質細胞NO產生的抑制活性測定，結果表明，喜果苷顯示出在原代培養大鼠皮層小膠質細胞上脂多糖誘導NO釋放的抑制活性［11]，提示喜果苷對外源性內毒素脂多糖引起的炎癥反應具有保護作用。

2 Strictosidinic Acid

Strictosidinic acid的分子量為 516，分子式為C26H32N2O9，為吲哚類生物堿單葡萄糖苷。2005年YIN Feng等［5]用首次從喜樹果實中分離并鑒定了Strictosidinic Acid。2010年Paola M.等［8]又從意大利托斯卡納的比薩附近的沿海地區試驗場栽培的喜樹干燥葉子提取物中鑒定到strictosidinic acid。

2000年Wantana R.等［12]用正丁醇從Hunteria Zeylanica的莖皮中提取總生物堿，其中主要成分為Strictosidinic Acid，用該生物堿提取物和Strictosidinic Acid單體成分做了鎮痛和解熱的藥理活性實驗，鎮痛活性實驗方法是在藥物的作用下用扭體和熱板試驗觀察小鼠對疼痛的反應。解熱活性實驗方法是在藥物作用下觀察小鼠的酵母性發熱、戊巴比妥誘導的睡眠，以及運動活性。試驗結果顯示，口服H.zeylanica提取物顯著降低了醋酸誘導的身體扭曲和拉伸數，無熱致痛。Strictosidinic Acid也產生類似的效果，但顯著性低于提取物。Strictosidinic Acid解熱作用強于提取物。H.Zeylanica提取物延長戊巴比妥引起的睡眠的持續時間并有劑量依賴性。實驗結果表明，H.Zeylanica提取物具有外周鎮痛和溫和的解熱作用，并且其主要成分Strictosidinic Acid發揮了類似的鎮痛活性并具有顯著的解熱作用。

2010年Farias F.M.等研究者［13]從 Psychotria myriantha植物葉中分離出strictosidinic acid，將其經大鼠腹腔注射，測定大鼠紋狀體中單胺類神經遞質的水平。strictosidinic acid(10mg/kg)經腹腔給藥于Wistar雄性大鼠 (N=5－6)，60分鐘后，解剖紋狀體，勻漿，并用高效液相－電化學檢測色譜系統測定。觀察結果顯示，5－羥色胺的水平減少28.7%，同時5－羥吲哚乙酸水平增加29.4%;多巴胺水平下降8.0%，并且代謝產物3，4－二羥基苯乙酸和高香草酸分別增加21.5%和52.5%。實驗結果表明，strictosidinic acid在中樞神經系統具有良好預期的效果。

3 短小蛇根草苷 (Pumiloside)

短小蛇根草苷的分子量為512，分子式為C26H28N2O9，為喹啉類生物堿單葡萄糖苷。Pumiloside為喜樹堿的生物合成前體。1990年Brad K.C.等從喜樹的提取物中分離得到Pumiloside，作了包括立體結構在內的完整的結構鑒定，并對Pumiloside是喜樹堿的生物合成前體進行了論述［14]。2010年意大利學者也從試驗場栽培的喜樹的風干葉子的提取物中鑒定到短小蛇根草苷［9]。2006年 Sarah E等［15]也在關于生物堿的化學和生物合成的綜述中對Pumiloside為喜樹堿的生物合成的中間體進行了論述。由于Pumiloside與抗癌活性成分喜樹堿在生物合成上的密切關系，使得其備受學者關注，也是生物活性的一個天然財富。

4 異長春花苷內酰胺(strictosamide)

異長春花苷內酰胺分子量為498，分子式為C26H30N2O8，為吲哚類生物堿葡萄糖苷。2005年YIN Feng等從喜樹的果實中提取分離并鑒定了異長春花苷內酰胺，系首次從喜樹植物中分得［5]。

2009年Candeias等［16]報道了異長春花苷內酰胺的一般生物活性，以及對小鼠腦和腎Na+，K+－ATP酶和Mg2+－ATP酶的活性的作用試驗。他們研究了不同濃度的異長春花苷內酰胺在體外的試驗，以及單劑量在體內的試驗，結果顯示，異長春花苷內酰胺在體外和體內均抑制在腎臟的Mg2+－ATP酶活性，但對大腦的Mg2+－ATP酶活性沒有顯著的效果，在體外和體內對腎臟Na+，K+－ATP酶活性效果不顯著，但在體內試驗中，增加大腦中Na+，K+－ATP酶的活性。研究結果提示，異長春花苷內酰胺可能與Na+，K+－ATP酶的α2異構體的誘導有關，異長春花苷內酰胺也可能是民間使用Sarcocephalus latifolius根治療高血壓的原因。異長春花苷內酰胺對查爾斯河鼠有輕微毒性，并產生中樞神經系統抑制和腎毒性，但這些影響的確切機制尚無法確定。

有報道［17]異長春花苷內酰胺對臨床分離菌的體外抗菌活性。異長春花苷內酰胺對產酶革蘭陰性需氧菌及厭氧菌的體外抗菌活性均與哌拉西林和氨芐西林－舒巴坦基本一致，提示異長春花苷內酰胺對臨床常見產酶菌有較強的抗菌活性。又有報道異長春花苷內酰胺對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌均有一定抑制作用［18]。

5 紫樹苷 (3'－甲基－3，4－O，O－亞甲基鞣花酸－4'－O－β－D－吡喃葡萄糖苷，enyssoside)

紫樹苷的分子量為490，分子式為C22H18O13，其結構為亞甲基鞣花酸的葡萄塘苷。紫樹苷是在1996年從藍果樹科植物紫樹中分離得到的新化合物［19]。

2005年YIN Feng等報道首次從喜樹果實中分離得到并鑒定了紫樹苷，并經體外活性測試，該化合物對DNA拓撲異構酶I有強的抑制作用［5]。由于DNA拓撲異構酶I在腫瘤細胞中比在正常細胞中存在的量多，因此，DNA拓撲異構酶I抑制劑有望開發成抗癌藥物。

6 獐芽菜苷 (Sweroside)

獐芽菜苷分子量為358，分子式為C16H22O9，其結構為裂環環烯醚萜苷類。2005年有報道從喜樹果實中分離并鑒定了獐芽菜苷，為首次從該植物分離得到［5]。

2008年孫暉等［20]研究了六味地黃丸主要血中移行成分(包括獐牙菜苷)對培養大鼠成骨細胞促增殖的作用。將六味地黃丸主要血中移行成分莫諾苷、獐牙菜苷和馬錢子苷的混合物，以適當濃度添加到大鼠成骨細胞培養液中，用MTT法測定細胞的增殖速度。實驗結果顯示，莫諾苷、獐牙菜苷、馬錢子苷的混合物各劑量組均明顯表現出對大鼠成骨細胞的促增殖作用，并且表現出劑量依賴性，幾乎沒有細胞毒性作用，安全劑量高。初步確定莫諾苷、獐牙菜苷、馬錢子苷是六味地黃丸治療骨質疏松癥的藥效物質基礎。

2009年Luo YD等［21]用HPLC －UV測定了大鼠血漿和膽汁中的獐芽菜苷，以了解其口服的生物利用度和肝膽排泄情況。通過靜脈給藥后在體內微透析抽樣的方法，取得了獐芽菜苷的肝膽排泄的研究結果。在膽管中游離形式的獐芽菜苷的積累百分比為總用量的31.2% (+ /－7.2)。這可能是獐芽菜苷具有很強的保肝作用的原因之一。

7 三葉豆苷 (trifolin)

三葉豆苷的分子量為448，分子式為C21H20O11，為黃酮類化合物的半乳糖苷。2005年Shiyou Li等研究了三葉豆苷的抗真菌活性［22]。葉斑和根系腐爛是喜樹植物的主要真菌性疾病。研究者從美國得克薩斯的納科多奇斯地區收集的喜樹葉片中分離出了喜樹堿、三葉豆苷和金絲桃苷，作了體外抗真菌病原體的實驗。測定表明，純的喜樹堿和黃酮類化合物三葉豆苷和金絲桃苷能有效控制真菌病原體，包括梨黑斑病菌、黑附球菌、Pestalotia guepinii、德斯霉和燕麥鐮孢，盡管這些化合物在植物中抗真菌的活性是有限的。喜樹堿、三葉豆苷和金絲桃苷有可能引導開發抗真菌藥劑。

8 金絲桃甙 (Hyperoside)

金絲桃甙為分子量464，分子式為C21H20O12，為黃酮類化合物的半乳糖苷。Shiyou Li等在2005年研究了分離自喜樹葉的3種化學成分 (包括金絲桃甙)的抗真菌活性［22]。為了治愈喜樹植物的葉斑病和根系腐爛，研究者從美國得克薩斯的納科多奇斯地區收集的喜樹葉片中分離出了喜樹堿、三葉豆苷和金絲桃苷，作了體外抗真菌病原體的實驗。提純的喜樹堿、三葉豆苷和金絲桃苷能有效控制真菌病原體，包括梨黑斑病菌、黑附球菌、Pestalotia guepinii、德斯霉和燕麥鐮孢。因此，金絲桃苷有可能為開發抗真菌藥劑提供一些信息。

意大利研究者在2010年，從喜樹葉子提取物中，通過HPLC-ESI－MS/MS分析，鑒定到金絲桃苷或者是異槲皮素苷的成分。由于ESI－MS/MS分析方法的局限性，對于金絲桃甙和異槲皮素苷這兩種僅是苷中的糖基的異構體，未能明確其成分［8]。

劉展眉等［23]在其論文中也曾經轉述，藥理試驗表明金絲桃苷具有提高動物耐低壓缺氧的能力，有鎮靜效果，對垂體后葉索引起的急性心肌缺血和缺血性腦損傷有保護作用。

9 20－O－β－glucopyranosyl－18－hydroxycamptothecin

分子量為526，分子式C26H26N2O10，為18－羥基喜樹堿的葡萄糖苷。2004年美國德克薩斯州的研究者，從喜樹植物的根皮中分離出了新化合物20－O－β－glucopyranosyl－18－hydroxycamptothecin，對其作了結構鑒定［24]。2010年意大利研究者也從托斯卡納的栽培試驗場種植的喜樹葉子提取物中，通過液－質分析，鑒定到了20－O－β－glucopyranosyl－18 －hydroxycamptothecin 成分［8]。

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