Dubin－Johnson綜合征臨床特點分析

甘 雨，張鴻飛，朱世殊，霍翠華

Dubin－Johnson綜合征(Dubin－Johnson syndrome，DJS)于1954年由Dubin和Johnson首先描述，屬于先天性非溶血性黃疸，為常染色體隱性遺傳性疾病，由于肝細胞的先天缺陷，結合膽紅素及其他有機陰離子向毛細膽管排泄障礙，致使血清結合膽紅素增高［1－2］，臨床上以慢性持續性或間歇性黃疸為主要特征。國內DJS病例少見，易誤診。現將我院2002—2011年確診的30例DJS患者的臨床資料總結分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 30例DJS患者中，男25例，女5例。年齡3～43歲，平均24.2歲，均經肝組織活檢確診。

1.2 方法 回顧性分析30例DJS患者的臨床表現、實驗室檢查及診治情況。

2 結果

2.1 臨床表現 30例患者中，26例有皮膚、鞏膜黃染和小便發黃;6例乏力，右上腹隱痛不適;5例家族中有類似患者;2例有肝掌。

2.2 實驗室檢查 血常規均正常。尿膽紅素均陽性。血生化檢查:血清總膽紅素為26.3～249.6 mol/L，平均 (87.9±51.5)mol/L;直接膽紅素為14.6～126.0 mol/L，平均 (52.5±25.9)mol/L。丙氨酸氨基轉移酶 (ALT)為43～60 U/L，水平升高4例。天冬氨酸氨基轉移酶(AST)水平均正常。三酰甘油為1.45～3.94 mmol/L，水平升高4例 (參考范圍＜1.24 mmol/L)。病毒學及自身免疫指標檢查:乙肝病毒標志物HBsAg、HBeAb、HbcAb陽性 2例;HBsAb、HBeAb、HB-cAb陽性 2例;HBsAb、HBcAb陽性 3例;HBeAb、HBcAb陽性2例。其他嗜肝病毒及EB病毒、巨細胞病毒標志物均陰性。自身抗體陰性。腹部 B超檢查示:脾大6例;脂肪肝5例 (輕度4例，重度1例);膽結石1例。

2.3 肝組織活檢病理 肉眼見肝穿刺組織呈棕褐色，為黑肝表現。光鏡下主要病理改變:肝小葉結構正常，中央區周圍肝細胞胞質內易見較粗大的棕色色素顆粒沉積，以毛細膽管側為主，小葉內肝細胞輕度水樣變性，小葉炎及竇周炎不明顯，竇壁細胞輕度增生，匯管區無或輕度擴大，無明顯炎細胞浸潤，小膽管輕度增生，界板大致完整。

2.4 治療和轉歸 患者住院期間采用熊去氧膽酸、甘草酸二銨、苯巴比妥等治療，其中，熊去氧膽酸20～25 mg/kg/d，甘草酸二銨150 mg/d，苯巴比妥90～180 mg/d，綜合患者具體情況調整用藥的劑量以及聯合用藥的藥物品種，基本可使患者的膽紅素下降至原有值的50%以下，均好轉出院。之后長期隨訪部分患者仍有膽紅素反復波動，但使用藥物均未再超過170 mol/L。

3 討論

DJS是常染色體隱形遺傳病，是由于多特異性有機陰離子轉運蛋白基因突變導致肝細胞存在先天性缺陷，使結合膽紅素在肝細胞轉運及向毛細膽管排泄存在功能障礙，結合膽紅素反流入血液而引起臨床上慢性間歇性黃疸。有陽性家族史為該病特點之一［3］。該病以男性多見，臨床上多無自覺癥狀，以持續或間歇性黃疸為主要表現［4］，有皮膚發黃、鞏膜黃染、尿黃，有時可伴有乏力;實驗室檢查顯示肝功能正常，血生化檢查提示非溶血性結合膽紅素升高;尿膽紅素陽性，尿中糞卟啉Ⅰ明顯增加，糞卟啉Ⅲ明顯減少;膽汁排泄正常;肝活檢組織病理學見肝細胞內有彌漫性的棕褐色色素顆粒，多在肝小葉中央區的溶酶體內。由于本病在國內少見，故在臨床上極易誤診，應注意與病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、膽汁淤積性疾病、肝內外膽道梗阻以及其他先天性膽紅素代謝異常疾病如Gilbert綜合征、Rotor綜合征相鑒別。DJS屬于先天性非溶血性黃疸結合膽紅素增高Ⅱ型［5－6］，與其他類型的先天性非溶血性黃疸結合膽紅素增高如Gilbert綜合征、Rotor綜合征等之間的鑒別依靠肝組織活檢和口服膽囊造影等相鑒別，DJS肝活檢典型特點為細胞內可見大量棕色顆粒，肝小葉結構正常，無明顯炎性壞死和纖維化的表現。

DJS預后良好，不影響患者的健康和生活，無需特殊治療，只要給其講明本病的特點，減少患者的顧慮就可避免不必要的肝膽手術檢查。但肝細胞內色素長期沉積會造成肝內微細膽管破裂，引起肝細胞變性，甚至壞死、纖維組織增生、假小葉形成等一系列病理變化。因此，對黃疸較重且反復發作者，應積極減黃，以減輕肝細胞內色素物質的沉積，避免加重對肝細胞的損害;治療藥物可考慮熊去氧膽酸、甘草酸二銨、苯巴比妥等藥物退黃、保肝、降酶，以減輕臨床癥狀及緩解肝細胞損傷，適當可考慮中藥治療。同時，應注意避免誘因導致黃疸加深，如過度勞累、受涼、感染、飲酒、妊娠、手術等。

總之，對臨床上反復發生以結合性膽紅素增高為主的黃疸，同時血清轉氨酶正常，并已排除肝內、外梗阻及各類肝病者或不能用上述疾病做出合理解釋時，應及時行肝臟穿刺活檢組織病理檢查以確診是否有DJS。

1 Mahtab MA，Karim MF，Rahman S，et al.Dubin－Johnson syndrome with systemic lupus erythematosus:a case report［J］.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2006，5:617 －619.

2 Rastogi A，Krishnani N，Pandey R.Dubin－Johnson syndrome－a clinicopathologic study of twenty cases ［J］.Indian J Pathol Microbiol，2006，49:500－504.

3 王怡，趙桂鳴，李響，等.Dubin－Johnson綜合征一家系［J］.中華醫學遺傳學雜志，2007，24(6):655.

4 趙國根，劉雁，陳群偉.Dubin－Johnson綜合征七例和Rotor綜合征二例的臨床分析［J］.中華傳染病雜志，2004，22(4):279－281.

5 Jung MK，Bae MH，Kim DJ，et al.A case with rotor syndrome in hyperbilirubinemic family ［J］.Korean J Gastroenterol，2007，49:251－255.

6 Hrebicek M，Jirasek T，Hartmannova H，et al.Rotor－ type hyperbilirubinaemia has no defect in the canalicular bilirubin export pump［J］.Liver Int，2007，27:485 －491.