他汀類藥物的抗炎作用研究進展

錢爭

他汀類藥物 (statins)調脂作用機制:通過競爭性抑制內源性膽固醇合成過程中的限速酶-三羥基-三甲基-戊二酰輔酶A還原酶 (HMG-CoA)，抑制細胞內羥甲戊酸代謝途徑，使體內膽固醇的生物合成減少，同時反饋性刺激肝細胞合成LDL受體，導致血液VLDL和LDL合成減少，同時三酰甘油水平也有下降，輕度升高HDL［1］。

脂質沉積、脂質代謝異常、冠狀動脈內易損粥樣斑塊破裂、繼發血栓形成是冠心病以及急性冠脈綜合征發生的主要機制，所以他汀類藥物是目前世界上首選的最基本的調脂藥物，它能有效地降低低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)及提高高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)［2］。

5 個大規模隨機臨床調脂藥物試驗 (4S、WOS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS)證實，確診冠心病的患者及ACS患者可以從他汀類藥物治療中明顯獲益。這5個服用他汀類調脂藥物、用隨機雙盲安慰劑對照法進行的一系列長期的冠心病一級或二級預防研究，取得了大致相似的結果。共同證實調整血脂水平，尤其是LDL-C降低30%以上，可使冠心病的發病率及病死率明顯下降。

大量臨床研究已經證實，他汀類藥物對于冠心病患者可以明顯降低其致命性以及非致命性心肌梗死的危險，甚至在那些低血脂水平的患者也具有相似的益處。這些不能用完全降低低密度脂蛋白水平來解釋［3］，這可能還要得益于他汀類藥物的非調脂作用如改善受損的動脈內皮功能，抑制炎癥反應，穩定粥樣斑塊等。

目前研究他汀類藥物的非調脂作用的可能機制有以下幾方面:(1)改善血管內皮功能:主要是通過激活血管內皮一氧化氮合酶 (NOS)的活性，使血管釋放內皮舒張因子NO增多，同時減少血管收縮因子血管內皮素-1(ET-1)的合成。(2)抑制炎癥反應:通過降低LDL-C來降低動脈局部炎癥，從而降低CRP水平，或通過影響白介素-6來間接降低CRP水平，進而減少動脈硬化的發生發展。 (3)穩定粥樣斑塊:降低LDL-C水平，縮小脂栓，同時降低巨噬細胞活性，減少斑塊表面張力，穩定斑塊表面的纖維帽，防止斑塊破裂。基于以上的作用機制，他汀類藥物可改善血管內皮功能，降低心血管事件發生率［4］。目前他汀類藥物已成為冠心病治療的基石，他汀類藥物的使用是冠心病治療的一個里程碑式的進展，然而同其他藥物一樣，他汀類藥物也有各種不良反應。

他汀類藥物用藥期間少數患者呵出現惡心、嘔吐、食欲減退、腹脹等消化系統癥狀，癥狀多與用藥劑量有關，多為輕度，藥物減量或停藥后，消化道癥狀可減輕或消失。

他汀類藥物最嚴重的不良反應主要是肝臟和肌肉的損害。他汀類藥物主要通過肝臟細胞CYP4503A4代謝，可導致劑量依賴性、無癥狀的轉氨酶升高，可產生肝毒性。其發生率為1%，多發生在開始用藥后的3個月內。如服藥后有肝酶升高應查找原因，未達正常上限的3倍不需要立即停藥，但要在近期復查肝功能，并服用保肝藥物。如果持續升高大于正常上限的3倍應停藥，停藥后肝功能損害尚可逆。

他汀類藥物治療期間可能引起的肌病中最常見的為橫紋肌溶解，指肌肉疼痛或肌無力，其肌酸激酶 (CK)正常。嚴重的不良反應是肌炎，定義為肌肉疼痛、無力，以四肢近端肌肉明顯，伴CK升高，若血清CK＞10倍以上，則表明發生了橫紋肌溶解癥。單一使用他汀類藥物.肌病發生率通常低于0.4%。橫紋肌溶解癥發生率更低［5］。上述不良反應多發生于老年、服藥劑量過大或與吉非貝齊合用的情況下。肌肉癥狀不能耐受者無論CK水平如何，均應停用他汀類藥物。CK增高但無肌無力癥狀者可進行臨床觀察。但CK＞5倍以上應停用他汀類藥物，及時停藥后肌病還是可以逆轉的。

他汀類藥物目前廣泛應用于調脂治療及冠心病一級及二級預防，并且療效顯著［6］，已經為臨床試驗證實，在醫學界達成共識。在其他多個方面亦顯示出良好的應用前景，但尚需更多研究、試驗支持，方能被臨床廣泛接受。在應用過程中，嚴格掌握適應證，合理用藥，同時強化定期監測觀念，避免或及早發現不良反應。

1 Dabek J，Kulach A，Gasior Z.The role of nmtrixmetalloproteinases in acutecoronary syndromes［J］.Eur J Intern Med，2007，18(6):463-466.

2 Sehayek E，Butbul E，Avner R，et al.Enhanced cellularmetabolism of very low density lipoprotein by simvastatin:a novelmechanism of action of HNG-CoA reductase inhibitors ［J］.Eur JClin Invest，1994，24:173-178.

3 Thompson GR，Hollyer J，Waters DD.Percentage change rather than plasma level of LDL-cholesterol determines therapeutic response in coronary heart disease ［J］.Curr Opin Lipidol，1995，6:386-388.

4 Ito MK，Talbert RL，Tsimikas S.Statin-associated pleiotropy:possi-ble benefical efects beyond cholesterol reduction ［J］.Pharmacotherapy，2006，26(7 pt2):S85-S97.

5 Ratjen F，Doring G.Cystic fibrosis ［J］.Lancet，2003，361(9358):681-689.

6 吳琳，劉新葉.不同劑量他汀類藥物對冠心病二期預防療效觀察［J］.實用心腦肺血管病雜志，2009，17(8):699.