冠狀動脈介入治療造影劑腎病危險因素及發病機制研究進展

楊愛玲，李興德

隨著冠心病發病率的增高和心臟介入手術的普及，使得造影劑腎病的發病率升高。基礎腎功能不全患者腎臟代償能力下降，更易受到造影劑的損傷。造影劑腎病 (contrast－induced nephropathy，CIN)是血管運用碘造影劑后最重要的并發癥，也是醫院獲得性腎功能衰竭的第3大原因［1］。造影劑腎病目前尚無統一的診斷標準，現公認的是歐洲泌尿生殖協會提出的:碘造影劑血管內給藥后3d內出現的血清肌酐絕對值升高25%或升高44μmol/L為特征并除外其他腎損害因素 (如低血壓、嗜腎毒素等)引起的急性腎功能損害性疾病［2］。急性腎損害網將其定義為血清肌酐水平升高26.4μmol/L并伴有少尿即可診斷。國際國內因造影劑腎病的判斷標準、研究方法和研究人群有差異，現在仍無完整的大樣本統計學資料，發病率還無一個準確的數據。據Lasser EC的研究顯示普通人群運用造影劑后的發生率為0.62%，心血管疾病行介入治療后造影劑腎病的發生率為3.3%～14.4%。如果合并腎功能不全，造影劑腎病的發生率將更高。Mayo Clinic registry研究所對7586例行冠脈造影術的病人進行跟蹤隨訪，有3.3%的病人發生了CIN，這些病人多數存在心力衰竭、腎功能不全等危險因素，其中有20例需要行血液透析，22%在住院期間死亡［3］。目前對于造影劑腎病，尚無有效治療措施，因此在心臟介入手術圍術期采取各種措施預防其發生就成為改善預后的關鍵。水化療法是使用最早，目前被廣泛接受和運用的減少CIN的方法。近年來聯合藥物干預水化方案也取得了較大的進展，現就冠心病介入治療術術后造影劑腎病及水化療法研究現狀作一綜述。

1 發病機制

CIN的發病機制非常復雜，近年來的研究傾向于造影劑對腎小管上皮細胞產生的直接毒性效應及腎髓質缺血性損傷是導致CIN發生的主要機制。

1.1 造影劑的直接細胞毒性效應 造影劑損傷腎小管的機制是通過直接改變腎小管上皮細胞的形態、代謝及氧自由基的產生。這是造影劑腎病急性腎衰竭有可逆性的基礎。有研究證實，在接觸多種造影劑后腎皮質內層的近曲小管細胞發生細胞空泡樣改變和胞質溶酶體改變為特征的直接細胞毒性效應。在腎皮質，隨著過氧化物酶和超氧化歧化酶的活性降低，氧自由基產生增多，導致氧化劑介導的腎損害。高滲造影劑對腎小管的毒性作用更大，可引起腎小管細胞剝離，細胞內ATP減少及鈣濃度增加，細胞膜通透性降低和細胞間緊密連接重新分布。Heyman等［4］在亨氏拌觀察到了造影劑所知的顯著組織學損害。體外培養腎小管細胞進一步證實，造影劑對腎小管細胞有直接毒性作用，其機制可能與破壞腎小管內沉淀、尿內蛋白質含量異常及腎小管細胞的碎片出現有關。此外造影劑能使尿酸、草酸鹽、Tamm－Horsfall蛋白等排泄增加，加上脫水，導致了腎小管的阻塞，從而引起少尿或無尿。Heinrieh的體外研究發現離子單體造影劑細胞毒性最強，相同碘濃度的非離子單體和非離子二聚體造影劑在對腎小管上皮細胞的直接毒性作用上無明顯區別，但相同克分子量的二者相比較，二聚體非粒子型二聚體造影劑較非離子型單體造影劑有更大的細胞毒性作用。

1.2 腎髓質缺血性損傷 腎血管對造影劑的反應可分為兩個時相，先是一個短暫的血管擴張階段，隨后是較長時間的血管收縮。腎臟血流的重新分配，外髓的血流量下降。外髓是腎臟代謝旺盛的區域，尤其是髓袢升支粗段式對缺血高度敏感的區域，造影劑通過其滲透性利尿作用、增加外髓的鈉吸收加重了外髓的代謝負荷，導致了外髓的缺血缺氧性損傷。Russo等［5］研究發現，腎血流量和腎小球濾過率的下降和造影劑的滲透壓成比例關系。現在推薦使用低滲造影劑及等滲造影劑就是基于此理論基礎。動物實驗已證實:注射造影劑后腎血管短暫擴張，血流量增加，大約20min后出現腎血管的持續性收縮持續4h以上，腎血流下降引起神灌注損傷［6］。目前對RCIN腎缺血改變的機制尚未完全闡明，但主要是球管反饋的影響、內皮細胞的直接作用、血管收縮舒張因子的不平衡以及對血管平滑肌自身的影響。另外，造影劑使亨氏拌轉運離子耗氧量增大也是髓質易出現缺氧的部分原因。有研究證明造影劑能夠顯著地、特異性地提高大鼠腎動脈對內皮素縮血管作用的敏感性。此作用主要由內皮素A受體介導，與滲透壓無關;同時，造影劑亦能夠顯著地、特異性地降低大鼠腎動脈對一氧化氮擴血管作用的敏感性，這一作用主要與滲透壓有關。

1.3 氧自由基損傷及血管活性物質失衡 氧自由基損傷導致的腎臟自我調節能力進一步下降被認為是CIN的又一發病機制。器官缺血后會導致活性氧自由基的增加，老年、慢性腎功能不全及糖尿病又可以增強氧自由基的損傷。在脫水的老鼠模型中，造影劑被證實能降低腎皮質的超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的活性。Paravez等觀察到CIN老鼠模型中腎組織的脂質過氧化物增加。造影攝片時，脂質過氧化增強，運用過氧化氫酶和超氧化物歧化酶均可緩解造影劑所致的血流動力學及功能的改變，從而證明氧自由基在CIN中的致病作用［7］。另外，血管活性物質失衡在造影劑腎病的發病機制中起著重要的作用，近幾年研究較多。實驗表明:阻斷血管緊張素Ⅱ的作用，造影劑引起的縮血管反應部分消失，而注入血管緊張素Ⅱ則加劇腎臟損傷。內皮素是腎臟內皮細胞及腎小球系膜細胞分泌的含有21個氨基酸的肽類縮血管物質，能使局部血管強烈而持久地收縮。造影劑能使體外培養的內皮細胞釋放內皮素，也使內皮素mRNA增加，并持續維持數小時較高濃度［8］。還有研究顯示尿中內皮素濃度與近曲小管功能受損密切相關。造影劑腎病與擴血管物質減少亦有相關性。抑制擴血管的前列腺素和一氧化氮生成，造影劑的腎毒性增強［9］。

1.4 細胞凋亡及免疫損傷 有多個研究證實了在造影劑腎病的發病機制中細胞凋亡的存在。導致腎小管細胞程序性死亡可能因為高滲環境下氧濃度下降，氧自由基增多等因素，但氧化反應不是誘導細胞凋亡的惟一因素。在Hizoh［10］研究中，將腎小管上皮細胞分別置于高滲離子型造影劑，低滲非離子型造影劑及甘露醇，高滲鹽水等高滲溶液中，發現了在高滲溶液中的腎小管上皮細胞出現了核碎裂，DNA片段的裂解。并且發現抗氧化劑并不能減輕細胞凋亡的程度。另一個研究發現造影劑能通過caspase途徑介導的細胞凋亡引起腎小管上皮損傷。具體可能是通過caspase－3因子和caspase－9因子介導來引起細胞凋亡，而抑制caspase－3和caspase－9能逆轉細胞損傷和核碎裂［11］。裂亡作為一種細胞死亡方式近年在造影劑所致腎病的研究中備受關注，但還沒有研究證實裂亡在冠心病介入治療后造影劑腎病發生中的作用和意義。Gyoten等［12］設想造影劑可能通過刺激血管內皮細胞而激活補體從而導致免疫反應。研究發現，在注射造影劑后補體系統中C5a沒有明顯變化，但C3a卻明顯升高。在造影劑所致腎損傷過程中，是否有免疫機制的參與及參與途徑還有待進一步研究。

1.5 其他 鑒于水通道蛋白是腎臟重吸收水分和濃縮尿液的分子基礎，而且在CIN中多數病人腎濃縮功能受影響，有人就認為造影劑增加了尿酸，草酸鹽，TH蛋白的排泄，導致腎小管的梗阻。在脫水的患者，腎小管內可出現沉淀物，過去使用脫水協助顯影腎小管梗阻的情況尤為明顯。水化治療防治CIN有效，但水代謝在CIN中所起的作用如何及不同的水通道蛋白的表達與造影劑腎病發生率的關系等問題還需要深入研究。

2 危險因素

幾乎所有注射造影劑的患者都會出現一過性的腎小球濾過率 (GFR)降低，但是否出現造影劑腎病關鍵在于是否存在其他的危險因素，主要包括以下幾個方面。

2.1 基礎腎功能受損 基礎腎功能不全是造影劑腎病最重要的獨立危險因素。正常的患者CIN發病率比較低，基礎腎功能不全患者腎臟代償能力下降，極易受到造影劑的損傷，其發病率與血清肌酐水平成正相關，SCr濃度越高，造影后RCIN發生率越高。Rihal等［13］對7586例經皮冠狀動脈介入患者治療的大規模研究顯示，SCr每升高44.2μmol/L，RCIN的發生率提高3.3%。基礎SCr＜1.1μmol/L者，造影后CIN發生率為2.4%;基礎 SCr為106.1～168.0μmol/L者，造影后 CIN發生率為5.4%。而基礎SCr高的患者CIN發生率明顯高于SCr水平正常患者，基礎Scr為176.8～246.4μmol/L時，CIN發生率為22.4%。Bartholomew等［14］在對20479例經皮冠狀動脈介入治療的患者研究也顯示，腎功能正常的患者 (CCr≥90m l/min)CIN發生率為0.6%;輕度腎功能不全患者(60m l/min≤CCr≤89ml/min)CIN的發生率為1.4%;中度腎功能不全 (CCr＜60ml/min)CIN的發生率是6.4%。

2.2 糖尿病 由于糖尿病和冠脈、外周血管疾病的重要關系，糖尿病構成了心臟介入手術后RCIN的另一重要因素。糖尿病患者腎小血管的基礎病變使面臨造影劑引起的腎臟損傷時風險增高。大量前瞻性研究表明，CIN發生率由低到高的順序為:無糖尿病無腎功能不全患者、無腎損害糖尿病患者、非糖尿病腎功能不全患者、糖尿病腎病腎功能不全患者、SCr濃度升高的患者。有報道稱糖尿病病史超過10年、年齡50歲以上、合并血管病變和腎功能減退的患者，接受造影劑后CIN發生率幾乎達100%。

2.3 造影劑的劑量和理化性質 一般認為CIN的發生與劑量相關，應用劑量越大，CIN發生率越高，造影劑的腎毒性與劑量成正比。造影劑分為高滲、低滲和等滲。目前大多數研究認為高滲性造影劑更容易引發CIN，最近的一項隨機研究(NEPHRIC study)對129例血肌酐在132.6～309.4μmol/L患者的進行研究，比較了低滲造影劑碘海醇和等滲造影劑碘克沙醇引起的CIN的發生率，結果顯示，64例應用碘克沙醇的CIN發生率為3%，65例應用碘海醇的CIN發生率為26%［15］，所以對腎功能下降的患者主張應用等滲造影劑。

2.4 其他相關危險因素 包括脫水、慢性心力衰竭、高血壓、高齡 (＞70歲)、肝功能異常、低血鉀、周圍血管病變、使用腎毒性藥物 (如非甾體消炎藥)及多發性骨髓瘤等。CIN發生的危險因素可以多個共存，在評估CIN的危險性時，既要考慮危險因素的主次，又要考慮患者同時具有危險因素的數目。危險因素越多，發生CIN的風險越大。

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