心肌損傷與生化標志物研究進展

單景慶，秦 嵐

心肌損傷標志物是指一類由于缺血、感染、損傷等原因引起心肌細胞損傷、膜的通透性增加或細胞結構發生改變而出現于血液中、可反映心肌受損情況的生物化學指標。心肌細胞損傷后，膜的完整性和通透性改變，使細胞內的大分子物質逸出，最后在循環血中被檢測到。至今為止已有心肌酶、同工酶、心肌蛋白檢測等十余種心肌損傷標志物應用于臨床。反映心肌缺血損傷的理想生物化學指標，應具有以下特點:(1)具有高度的心臟特異性;(2)心肌損傷后迅速增高并持續時間較長;(3)檢測方法簡便快速;(4)其應用價值已由臨床所證實。

1 肌酸激酶及其同工酶

肌酸激酶同工酶有3種，即CK－MB、CK－BB和CKMM，CK－MB主要分布于心肌細胞，AMI發生后4h開始升高，16～24h達高峰，3～4d恢復正常［1］，與蛋白肽類標志物相比，敏感度不高、組織特異性差且酶活性與酶質量測定相比誤差較大。

2 糖原磷酸化酶同工酶 (glycogen phosphorylase－BB，GPBB)

GPBB是心肌細胞氧化磷酸化時糖原分解的關鍵酶，是心肌細胞中肌質網結構的糖原分解復合物的特定成分。當組織缺氧時，隨著糖原的減少至消失，與之結合的GPBB也因而由結構緊密結合型轉變為可溶性的胞漿型。當細胞膜因缺氧增高滲透性時，GPBB極易進入血中，所以GPBB不僅血中濃度升高較早，而且GPBB以其糖原降解代謝關鍵酶對缺血、缺氧有非常敏感的特性，所以其靈敏度高。目前研究表明GPBB在胸痛發作1～4h內升高，約24～48h即可從血循環中清除。所以GPBB是一種早期反映心肌壞死的生化指標。在評價各項指標對急性冠脈綜合征的診斷價值中發現GPBB在急性心肌梗死發作后4h內是最敏感的指標。與同一時間內肌紅蛋白 (myoglobin，Mb)、CK－MB、心肌肌鈣蛋白I(cTn I)相比，GPBB敏感性顯著高于上述指標。李美珠等［2］對125例急性心肌梗死患者進行了GPBB的檢測，發現GPBB敏感性顯著高于上述指標，而且GPBB與cTnI的陽性預告值高于90%，說明兩者與急性心肌梗死病情關系密切。

3 肌紅蛋白

肌紅蛋白 (Mb)是一種氧結合血紅蛋白，主要分布于心肌和骨骼肌。現已將Mb作為常規檢測早期心肌損傷的標志物。但是Mb并非心肌損傷的特異性標志物，最主要的假陽性來源于腎衰竭和骨骼肌的疾病。Mb的t1/2短，高峰時間在AMI后4～5h，AMI發作后1～3h血清中測出Mb的敏感度可達62%～100%。由于方法學差異，要求Mb測定的不精密度(CV)應 ＜5.6%［3］。

4 C反應蛋白 (C－reactive protein，CRP)

CRP是非特異性的高敏感度炎癥標志物，近年來已肯定炎癥是AMI發生的重要因素。CRP激活補體，誘導單核細胞組織因子，增加心血管事件的危險［4］。超敏C反應蛋白 (high sensitive C－reactive protein，hs－CRP)升高可作為AMI的獨立高危因素和AMI早期診斷的輔助指標。但hs－CRP的組織特異性差，血中濃度不可作為AMI的惟一診斷依據。［5］

5 缺血修飾白蛋白 (ischemia Mollified Albumin，IMA)

缺血修飾白蛋白是一項早期診斷心肌缺血的生化指標。榮嶸等［6］研究在AMI中IMA診斷敏感性為98.8%，特異性為8.1%。目前對ACS的診斷、危險分層主要依賴于病史、心電圖、心肌損傷標志物等，IMA診斷ACS雖然特異性較低，但其敏感性較高，聯合CK－MB、cTnI的檢測可以對ACS進行準確判斷、危險分層及早期防治，減少或盡量避免漏診和誤診［7］。IMA作為靈敏的心肌缺血指標能夠輔助醫生早期明確診斷，以便在可逆階段干預治療，達到改善患者預后和減少死亡的目的［8－9］，具有非常重要的臨床應用價值。

6 妊娠相關蛋白 A(pregnancy－associated plasma protein，PAPP－A)

PAPP－A是金屬結合蛋白酶鋅脂多肽家族成員之一，PAPP－A能增強促動脈硬化的分子，PAPP－A產生于不穩定斑塊里激活的細胞，釋放于細胞間質，從而使血中PAPP－A水平顯著升高，是AMI的危險信號，對AMI的預測診斷具有一定價值。Qin等［10］研究PAPP－A在ACS患者中的釋放模式，在ACS患者胸痛出現前2 h或后3h，PAPP－A血清水平明顯升高，不穩定型心絞痛患者的PAPP－A水平明顯高于AMI組患者，由此看來PAPP－A作為不穩定型心絞痛的標志物更佳。Laterza等［11］研究了346例具有ACS癥狀的急診科患者，在入院后檢測PAPP－A，并進行30 d的隨訪，記錄發生的不良事件來評估PAPP－A預后價值。隨訪期間有33例(9.5%)發生不良事件，用曲線下面積法分析PAPP－A預測ACS患者不良事件的敏感度和特異度分別是66.7%和51.1%，PAPP－A與cTnT敏感性相同，但特異性次于cTnT。

7 骨髓相關蛋白 (myeloid－related protein，MRP)

MRP又叫做稱鈣衛蛋白，是兩個鈣結合蛋白的異二聚體(MRP8和MRP14)，參與鈣依賴信號的轉導、細胞分化、細胞周期過程和細胞骨架膜的相互作用。是巨噬細胞激活的標志物，可以在早期發現斑塊破裂。MRP8和MRP14主要表現在細胞的髓系起源。特別是當單核細胞和巨噬細胞激活后，MRP8和MRP14形成MRP8/14復合物，改變細胞結構和細胞膜的位置，加速MRP8/14復合物的分泌［12］，ACS早期表現為巨噬細胞和中性粒細胞激活、移行及MRP的分泌。因此，MRP8/14不僅反映了巨噬細胞的激活，而且由于它標志著冠狀動脈粥樣斑塊的破裂，故能在早期預測心肌梗死的危險性并決定臨床是否需要急診介入治療。由于血循環中MRP8/14在ACS患者心肌損傷3h內升高，早于其他心肌壞死標志物，認為MRP8/14是診斷ACS一種新型的、早期的、敏感的生化標志物［12］。Morrow 等［13］研究認為血漿 MRP8/14 水平可作為一個預測ACS患者發生心血管事件危險的很好指標，對ACS早期診斷的傳統指標是一個補充，對MRP8/14的研究國內尚未見有關報道。

8 心肌型脂肪酸結合蛋白 (heart－type fatty acid binding protein，H－FABP)

H－FABP是心肌細胞內的脂肪酸載體，由4% ～8%的總心肌細胞胞質蛋白質組成的一種小分子胞質蛋白，相對分子質量為15×103，其生理學功能是從細胞膜運輸長鏈脂肪酸到線粒體進行新陳代謝，H－FABP大量地存在于心肌組織中，HFABP水平在心肌中比骨骼肌高10倍，在腎臟、肝臟、小腸中水平很低，具有好的心肌特異性。當心肌細胞缺血時，HFABP從心肌細胞釋放，并迅速進入到血液中，在心肌損傷發生3h內H－FABP升高并超過正常參考值，6h達高峰，24h后回到正常值，是心肌敏感的缺血損傷性標志物之一。HFABP對AMI早期診斷比肌紅蛋白和肌酸激酶同工酶活性有更高的敏感性，比較H－FABP與肌紅蛋白二者ROC曲線下面積，發現H－FABP顯著大于肌紅蛋白［14］。此外，H－FABP比肌鈣蛋白更早確定AMI。H－FABP被認為是AMI早期診斷的重要生化指標。正常H－FABP血漿濃度僅是肌紅蛋白的1/6，H－FABP對早期評價和排除AMI是一個有用的生化標志物［15］。

9 心肌肌鈣蛋白 (cardiac troponin，cTn)

心肌肌鈣蛋白 (cTn)被認為是當前心肌損傷特異性最高的生化標志物［16］。它有3個亞型，即cTnC、cTn I、cTnT。cT-nC，分子量18 000，是鈣離子受體蛋白，與鈣離子結合后是心肌活化收縮，骨骼肌和心肌中的cTnC為同一基因表達;cT-nI，分子量24 000，由209個氨基酸組成，是心肌收縮的抑制亞單位，廣泛分布于心肌和骨骼肌中;cTnT，分子量37000，可能為不對稱蛋白結構，是原肌球蛋白的結合亞基。在心肌細胞膜完整狀態下，cTnI、cTnT不能透過細胞膜進入血液循環，故健康人血內不含或含極低量的cTnI和cTnT;當心肌缺血缺氧，發生變性壞死，細胞膜受損時，cT－nI、cTnT彌散進入細胞間質，較早地出現在外周血中，對心肌損傷的診斷有重要的價值。CTn通常在發病后4～12h出現，可持續存在4～10d，而且對心肌損傷的敏感度和特異性較高，是目前診斷AMI最好的標志物。在各種新的心肌損傷標志物中cTn有最寬的時間范圍:cTnT為5～10d，cTnI為4～10d。在此階段，cTn升高的程度比CK－MB的參考標準還要高5～10倍。由于它們的特異性高，在正常人體血液中濃度很低，使cTn測定對MMD有更高的敏感度。但新的導則強調了以下幾個臨床問題:(1)cTn升高表明存在心肌損傷，但可以是無癥狀的心肌梗死(MI)或有缺血損傷卻無明顯癥狀。如果不存在缺血損傷，應該考慮找尋引起心肌損傷的其他病因;(2)cTn的升高表明心肌損傷的已不可逆，當然這一問題還有待探討;(3)在心肌缺血損傷的患者中cTn升高的程度與預后有關;(4)患者經皮－經腔冠狀血管成形術 (PTCA)或心臟手術后可能因手術影響而使cTn升高。在心臟手術患者中，目前還沒有生化標志物能夠區分損傷是否由手術創傷所致的MI引起。不管如何，在PTCA或安裝斯滕特固定膜手術后的cTn升高預示細胞的缺血死亡，可以被認為是MI［16］。cTn(尤其是心肌肌鈣蛋白 I)的各種檢測方法的結果存在差異。

10 B型尿鈉肽 (BNP)

BNP是由心臟分泌的短肽激素，也叫腦尿鈉肽，是一個由32個氨基酸組成的多肽，其中含一個17個氨基酸組成的環狀結構。在心室負荷增加或心室增大時，BNP合成分泌并釋放入血，通過與腎素－血管緊張素－醛固酮系統的拮抗作用，來控制體液和電解質的動態平衡。BNP源于心肌細胞合成的134個氨基酸的prepro－BNP，在進入血循環后降解產生具有生物活性的BNP。B－BNP主要用于診斷心力衰竭、監測病程進展、對療效和預后進行評估，同時用于AMI患者在治療后對其心室功能的恢復狀況進行評估。當治療有效時，BNP水平可明顯下降，BNP水平的持續升高或持續不降低，通常提示患者的心力衰竭未得到糾正或正進一步加重［17］。

綜上所述，以上各生化標志物均為評價心肌損傷的重要生化標志物，但各生化標志物的分子結構、病理生理機制、診斷的敏感性和特異性各具特點，對于早期診斷心肌損傷，降低其發病率、致殘率及病死率都具有重要的臨床意義，隨著生化標志物在臨床的廣泛應用和研究的不斷深入，將會發現更敏感、更特異的心血管生化標志物，使得心血管生化標志物在心肌損傷的早期診斷、治療、病情監測和療效觀察等方面發揮更重要的作用。

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