拉米夫定與干擾素序貫治療慢性乙型肝炎的療效觀察

李鵬 劉麗瓊 黃水根

（江西省萍鄉(xiāng)市第二人民醫(yī)院 萍鄉(xiāng) 337000）

α-2b干擾素和拉米夫定是目前公認(rèn)有效的兩種抗病毒藥物，拉米夫定可迅速抑制病毒復(fù)制，降低病毒載量，緩解肝臟炎癥反應(yīng)，但停藥后病毒易反彈，病情反復(fù)，長(zhǎng)期用藥易產(chǎn)生變異耐藥；干擾素對(duì)中低病毒載量慢性乙型肝炎患者療效顯著，具有相對(duì)較高的HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg轉(zhuǎn)換率，持久應(yīng)答率高，但對(duì)高病毒載量患者療效欠佳。為了提高抗病毒的治療效果，根據(jù)藥物的不同作用機(jī)制，我院自2007年6月～2010年12月選用拉米夫定、α-2b干擾素序貫治療慢性乙肝患者38例，取得了較好的效果。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 病例選擇 76例慢性乙型肝炎患者均來(lái)自我院2007年6月～2010年12月門診及住院患者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，其中男性49例，女性27例，年齡18～55歲。治療組38例，男性25例，女性13例，年齡（30.8±7.4）歲；對(duì)照組 38例，男性 24例，女性14例，年齡（31.5±8.5）歲。臨床診斷均符合2000年9月第十次全國(guó)肝病會(huì)議修訂的《病毒性肝炎防治方案》[1]，病例同時(shí)符合以下條件：（1）血清 HBsAg、HBeAg持續(xù)陽(yáng)性半年以上；（2） 血清HBV-DNA連續(xù)兩次陽(yáng)性；（3）ALT超過(guò)正常上限值2倍，但低于正常上限值10倍；（4）排除HAV、HCV、HEV、HIV重疊感染；（5）1年內(nèi)未使用過(guò)抗病毒藥和免疫調(diào)節(jié)藥；（6）無(wú)失代償性肝硬化；（7）無(wú)自身免疫性疾病，無(wú)明顯心、腦、腎病史，無(wú)精神病、糖尿病、甲狀腺疾病；（8）非妊娠或哺乳期婦女。兩組在年齡、性別、病程、肝功能及HBV-DNA及生化指標(biāo)方面經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)無(wú)顯著性差異，具有可比性（P ＞0.05）。

1.2 治療方法 治療組先用拉米夫定（國(guó)藥準(zhǔn)字H20030581）100 mg，每日1次，口服6個(gè)月后加用α-2b干擾素（國(guó)藥準(zhǔn)字S20000020）5 MU，肌肉注射，隔日1次，兩藥聯(lián)用1個(gè)月后停用拉米夫定，繼續(xù)使用干擾素5個(gè)月，總療程為12個(gè)月；對(duì)照組單用拉米夫定 100 mg，口服，每日1次，療程12個(gè)月。如果隨訪中出現(xiàn)病毒反彈和/或生化反彈，即予以其他方法治療。

1.3 觀察指標(biāo) 血清學(xué)指標(biāo)及臨床療效：兩組分別于治療前、治療結(jié)束和停藥后6個(gè)月檢測(cè)血常規(guī)、肝功能、HBV-DNA。肝功能采用日本全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑檢測(cè)，HBV-DNA采用熒光定量PCR法檢測(cè)，并隨時(shí)記錄藥物的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 兩組均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，兩組率的比較采用χ2檢驗(yàn)，所有數(shù)據(jù)均由SPSS 12.0軟件分析處理，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療結(jié)束及隨訪6個(gè)月時(shí)患者血清HBV-DNA、HBeAg、ALT的變化 見表1。

表1 兩組患者血清HBV-DNA、HBeAg、ALT的比較 %

2.2 不良反應(yīng) 治療組均有流感樣癥候群，12例有一過(guò)性白細(xì)胞減少，8例感乏力，經(jīng)對(duì)癥處理緩解，部分病例白細(xì)胞總數(shù)輕度降低，經(jīng)適當(dāng)升高白細(xì)胞或暫時(shí)減少劑量或延長(zhǎng)治療間隔等處理，均完成治療。對(duì)照組未見明顯不良反應(yīng)。

3 討論

目前慢性乙型肝炎抗病毒治療主要有兩大類，一類是使用核苷（酸）類似物，如拉米夫定、阿德福韋酯等，另一類是使用有抗病毒及免疫調(diào)節(jié)雙重作用的干擾素，如普通干擾素、聚乙二醇干擾素。二者抗病毒機(jī)制不同，拉米夫定抗病毒作用機(jī)制在于抑制HBV的逆轉(zhuǎn)錄酶和DNA多聚酶，但不能清除肝細(xì)胞內(nèi)的HBV，這樣未達(dá)到血清轉(zhuǎn)換者，一經(jīng)停藥后病毒DNA又會(huì)復(fù)制，需長(zhǎng)期服藥，但用藥時(shí)間長(zhǎng)又易引起HBV酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸基序（YMDD）等基因位點(diǎn)發(fā)生變異，造成HBV-DNA和ALT反跳，甚至加重肝功能的損害[2]。與拉米夫定迅速抑制HBV-DNA復(fù)制相比，干擾素通過(guò)誘導(dǎo)產(chǎn)生抗病毒蛋白及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)，提高T細(xì)胞功能，藥物抗病毒及機(jī)體免疫清除發(fā)揮雙重作用，使HBeAg轉(zhuǎn)化率高，病毒耐藥率低，血清HBV-DNA中低水平患者應(yīng)答率更高，但對(duì)高水平HBV-DNA患者作用弱些，應(yīng)答率偏低[3]。

根據(jù)這兩種藥物治療HBV感染的各自優(yōu)勢(shì)，采用拉米夫定和α-2b干擾素治療慢性乙型肝炎，早期服用拉米夫定使高水平HBV-DNA下降，然后再加用干擾素，這樣可使干擾素發(fā)揮更好的作用，待干擾素充分發(fā)揮作用后停用拉米夫定，然后再繼續(xù)使用干擾素治療5個(gè)月。這樣既利用了拉米夫定的快速?gòu)?qiáng)效抗病毒作用，又發(fā)揮了干擾素的遠(yuǎn)期效果，既增強(qiáng)了近期療效，又減少了停藥后的反跳及長(zhǎng)期使用拉米夫定產(chǎn)生的病毒變異耐藥。拉米夫定和α-2b干擾素序貫治療慢性乙型肝炎能取長(zhǎng)補(bǔ)短，彌補(bǔ)二者的不足，值得臨床嘗試應(yīng)用。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì).病毒性肝炎防治方案[J].中華肝臟病雜志,2000,8（6）:324-329

[2]何志喬,申小茜,傅景明,等.拉米夫定治療慢性乙型肝炎臨床療效觀察[J].中國(guó)基層醫(yī)藥,2004,11（7）:876

[3]李慶方.IFN a-1b與拉米夫定序貫治療慢性乙肝41例[J].山東醫(yī)藥,2009,49（35）:61-62