冠心病患者血清趨化因子和白細胞介素-18水平分析

霍志芳，陳 魁，閻西艴，黨瑜華，姜正明，秦 立，趙國鮮，牛麗莉，申泱泱

鄭州大學第一附屬醫院心內科鄭州450052

(2010-11-14收稿 責任編輯 趙秋民)

有研究［1］發現，趨化因子FKN(fractalkine)由炎癥內皮細胞釋放，在動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)斑塊中過量表達，且參與AS的病理生理過程，因此被認為是AS的危險因素。白細胞介素-18(interleukin-18，IL-18)是近年來發現的一個重要的多效能促炎因子［2］，在炎癥反應中發揮關鍵性作用。有研究［3］表明，IL-18在 AS的發生、發展及斑塊的破裂中發揮著重要作用。作者對冠心病(coronary heart disease，CHD)患者血清FKN和IL-18水平進行檢測，分析二者與冠狀動脈粥樣硬化程度的關系，探討血清FKN和IL-18在CHD發病中的作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象 鄭州大學第一附屬醫院心內科2010年2月至6月收住院并經冠脈造影確診的CHD患者62例，男39例，女23例，年齡40～80(59.2±11.6)歲，其中急性冠脈綜合征患者 30 例(ACS組)，穩定型心絞痛患者32例(SAP組);對照組為同期住院經冠脈造影檢查排除CHD者21例，男13例，女8例，年齡39～78(52.3 ±7.6)歲。排除風濕性心臟瓣膜病、感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤、器官移植、2周內創傷和手術、腦血管意外1個月內及腎小球腎炎患者。

1.2 檢測指標及方法 所有研究對象于入院次日晨空腹肘靜脈采血3 mL，置于EDTA無菌試管中，2 h內3 000 r/min離心5 min，吸取上清液置－80℃冰箱中冷藏待測。血清FKN和IL-18均采用酶聯免疫吸附法檢測，所有步驟嚴格按照試劑盒操作說明進行(FKN試劑盒購自美國ADL公司，IL-18試劑盒購自美國RB公司)。冠狀動脈狹窄程度評估:冠狀動脈造影采用Judkins法，多體位投照，結果由2位有經驗的醫師做出評價，以gensini冠狀動脈造影積分系統對病變進行量化。

1.3 統計學處理 采用SPSS 17.0進行分析。對所有定量變量進行正態性檢驗和方差齊性檢驗。應用單因素方差分析和SNK-q檢驗分析3組患者血清FKN和IL-18水平的差異，應用秩和檢驗分析3組患者gensini積分的差異，血清FKN與IL-18積分的關系應用Pearson直線相關分析，與gensini積分的關系應用Spearman秩相關分析。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 3組患者一般資料比較 見表1。3組性別、年齡、CHD家族史及高血壓病史差異均無統計學意義。

表1 3組患者一般資料比較

2.2 3組患者血清FKN、IL-18及gensini積分水平比較 見表2。

表2 3組患者血清FKN、IL-18及gensini積分水平比較

2.3 CHD血清FKN與IL-18、gensini積分之間的相關性 CHD患者血清FKN和IL-18水平呈正相關(r=0.776，P ＜0.001)，FKN 與 gensini積分之間弱相關(rs=0.269，P=0.034)。

3 討論

AS是一種慢性炎癥反應，動脈內皮細胞是炎癥和免疫反應攻擊的始發部位。Libby［4］曾強調炎癥反應在AS斑塊尤其是不穩定斑塊破裂中的重要性。有研究［5］表明，表達于炎癥內皮細胞的趨化因子FKN，不僅有趨化作用，還有黏附功能，可招募炎性細胞遷移至發生炎癥和AS的部位，并能介導白細胞的黏附、趨化和血管平滑肌細胞的遷移，以及促進血小板活化，最終導致血管內皮損傷。有研究［6-7］發現，在CHD的進展過程中，損傷的內皮細胞、巨噬細胞源性泡沫細胞和其他細胞以及AS斑塊中過度表達FKN及其受體CX3CR1，且與病情嚴重程度呈正相關。該研究結果顯示:對照組與SAP組血清FKN水平差異無統計學意義，ACS組FKN水平高于對照組和SAP組。ACS的病理基礎即冠脈斑塊的不穩定破裂，繼發血栓形成，血管阻塞。因此推測，血清FKN可能與斑塊的不穩定性有關，并參與了AS斑塊的破裂過程，導致 ACS的發生。Schafer等［8］研究發現在血管損傷和AS斑塊中FKN過度表達，可能與血小板活化和黏附密切相關，從而推斷FKN可能促進血栓的形成。

冠脈gensini積分可評價冠狀動脈狹窄的嚴重程度，反映冠脈整體斑塊負荷程度。該研究結果顯示，CHD患者血清FKN與gensini積分弱相關，提示FKN可能只與斑塊的不穩定性有相關。

IL-18是AS發病機制的重要促炎因子，它可能加速AS的進展，促使AS斑塊變得不穩定，易于破裂，繼發血栓形成，引起ACS的發生。IL-18能誘導單核巨噬細胞和 T淋巴細胞分泌 IFN-γ，而 IFN-γ在AS斑塊形成和破裂過程中發揮著重要作用;此外，IL-18還可以直接激活單核巨噬細胞和T淋巴細胞，參與AS的形成，并能促進斑塊的不穩定。該研究結果顯示:與對照組相比，SAP組和ACS組血清IL-18水平顯著升高，其中ACS組高于SAP組，提示IL-18參與了ACS的發生、發展過程，檢測患者血清IL-18水平對ACS的發生、發展以及斑塊的穩定性有較好的預測價值。有研究［9］報道，在不穩定性心絞痛和心肌梗死患者血清中IL-18水平明顯高于SAP患者及健康對照組，與該研究結果一致。Blankenberg等［10］研究發現血漿IL-18水平與CHD的發病率呈正相關，推測IL-18水平是預測CHD的一個獨立因子。該研究發現CHD患者血清FKN和IL-18水平有關，提示兩者在參與AS斑塊的破裂過程中其作用途徑可能一致。

總之，FKN和IL-18是CHD發病過程中的重要炎癥介質，可能參與了冠脈病變的不穩定性，阻斷或拮抗FKN和IL-18可為臨床預防ACS的發生提供新思路。

［1］Schulz C，Schafer A，Stolla M，et al.Chemokine fractalkine mediates leukocye recruitment recruitment to inflammatory endothelial cells in flowing whole blood:a critical role for Po-selectin expressed on activated platelets［J］.Circulation，2007，116(7):764

［2］ Hulthe J，McPheat W，Samnegard A，et al.Plasma interleukin(IL)-18 concentrations is elevated in patients with previous myocardial infarction and related to severity of coronary atherosclerosis independently of C-reactive protein and IL-6［J］.Atherosclerosis，2006，188(2):450

［3］ Mitsuoka H，Kume N，Hayashida K，et al.Interleukin 18 stimulates release of lectin-like oxidized LDL receptor-1(sLOX-1)［J］.Atherosclerosis，2009，202(1):176

［4］ Libby P.Atherosclerosis:disease biology affecting the coronary vasculature［J］.Am J Cardiol，2006，98(12A):3Q

［5］孫健，李淑梅，鄭柳穎，等.FKN影響動脈粥樣硬化信號傳導機制及G-蛋白在其中作用的研究［J］.中國老年學雜志，2007，27(6):533

［6］ McDermott DH，Halcox JP，Schenke WH，et al.Association between polymorphism in the chemokine receptor CX3CR1 and coronary vascular endothelial dysfunction and atherosclerosis［J］.Cir Res，2001，89(5):401

［7］ Greaves DR，Hakkinen T，Lucas AD，et al.Linked chromosome 16q13 chemokines，macrophage derived chemokine，fractalkine，and thymus and activation regulated chemokine，are expressed in human atherosclerotic lesions［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2001，21(6):923

［8］ Schafer A，Schulz C，Eiqenthaler M，et al.Novel role of the membrance-bound chemokine fractalkine in platelet activation and adhesion［J］.Blood，2004，103(2):407

［9］唐園園，龍明智，陳磊磊.白細胞介素-18與急性冠狀動脈綜合征的相關性研究［J］.國際內科學雜志，2007，34(6):317

［10］Blankenberg S，Luc G，Ducimetiere P，et al.Interleukin-18 and the risk of coronary heart disease in European men:the Prospective EpiDemiological Study of Myocardial Infarction(PRIME)［J］.Circulation，2003，108(20):2453