初治涂陽肺結核患者服用固定劑量復合制劑與板式組合藥的療效比較

張斯鈺 白麗瓊 譚紅專 唐益 譚振 肖濤 范江靜 龔德華 萬燕萍

結核病是嚴重危害人類健康的慢性傳染病。直接面視下短程化療(directly observed treatment strategy,DOTS)是世界衛生組織(WHO)向全球推行的治愈結核病患者和控制結核病流行的最有效策略,聯合應用多種藥物對結核病患者進行有效的短程化療是現代結核病控制的首要技術措施。為了成功實施DOTS,WHO和國際防癆和肺部疾病聯合委員會(the Union)一致推薦將固定劑量復合劑(fixeddose combination,FDC)代替單藥制劑作為治療結核病的基本藥物[1]。目前,全球已有10多個結核病高負擔國家采用了利福平、異煙肼(RH)二聯FDC和(或)利福平、異煙肼、吡嗪酰胺(RHZ)三聯FDC[2]。為探討FDC在湖南省結核病防治規劃中推廣應用的可行性,本研究從細菌學和影像學兩方面比較FDC與板式組合藥對初治涂陽肺結核的療效。

對象和方法

一、樣本含量的估計

采取非連續變量樣本估計方法,以嚴重不良反應停藥率(P1)為6%估算,干預后停藥率(P2)為 2%計算。根據 N=/(P1-P2)2(α=0.05,β=0.10,單側檢驗,Zα=1.64,Zβ=1.28),得 N=407。

二、研究對象的納入和分組

本研究選取湖南省湘潭縣、寧鄉縣、平江縣和益陽赫山區4所結核病防治機構為研究現場,在獲得知情同意的情況下,以2008年6月至2009年4月連續確診、登記且年齡在15～70歲的初治涂陽肺結核患者為研究對象。初治涂陽肺結核病例的診斷標準按照《中國結核病防治規劃實施工作指南》執行。排除以下病例：(1)對藥物過敏者;(2)心、肝、腎功能不全者;(3)有嚴重胃腸疾病者;(4)體質量低于30 kg者;(5)有精神疾患者;(6)聾啞和智力障礙者;(7)孕婦。

各研究現場利用隨機數字表,分別將納入的病例隨機分配到FDC組和對照組。

本研究實際納入534例初治涂陽肺結核患者,其中FDC組269例,對照組265例。

三、研究方法

(一)治療方案

FDC組的治療方案為2HRZE/4HR,采用浙江南洋藥業有限公司生產的FDC,其中 H RZ為異福酰胺膠囊 ,每粒含 R 120mg、H 80mg、Z 250 mg(批號080101),E為上海醫藥(集團)有限公司信誼制藥總廠生產的乙胺丁醇片,每片含量250 mg(批號071202);HR為異福膠囊,每粒含 R 150 mg、H 75 mg(批號 070901)。對照組的治療方案為2H3R3Z3E3/4H3R3,強化期每板含 R：0.3 g×2片,H ：0.3×2片,E：0.25 g×5片,Z：0.5 g×4片;繼續期每板含 R：0.3 g×2片,H ：0.3 g×2片。

(二)療效判定

沿用1982年中華醫學會結核病學分會修訂的標準,評定不同階段的X線胸片肺部病變情況,包括病灶[顯著吸收(簡稱“顯吸”)、吸收、不變和惡化] 和空洞(閉合、縮小、不變和增大)[3]。

四、統計學處理

采用Epidata 3.0建立數據庫,采用SPSS 13.0進行資料分析,具體如下：療效指標(如痰菌轉陰率、治愈率等)的比較先用傳統統計學檢驗分析其統計有效性,如果差異有統計學意義,則進一步用優效性檢驗,如果差異無統計學意義,則進一步用非劣效性檢驗[4];構成比的比較用卡方檢驗;等級資料用非參數檢驗。以P＜0.05為有統計學意義。

結 果

一、可比性分析

FDC組和對照組的患者在性別、年齡、文化程度、職業、經濟狀況、醫療保險、BMI水平、病情等方面的差異均無統計學意義,提示2組對象有良好的可比性,詳見表1。

二、療效比較

(一)細菌學

2個月末,FDC組和對照組痰菌轉陰數分別為257例(95.54%)和 246例(92.83%);療程末,2組痰菌轉陰數分別為 259例(96.28%)和 247例(93.21%)。統計學檢驗表明,FDC組和對照組在2個月末和療程末的痰菌轉陰率差異無統計學意義。非劣效性檢驗則表明,FDC組在2個月末和療程末的痰菌轉陰率均不劣于對照組(表2)。

(二)影像學

療程結束時,FDC組的病灶顯吸和吸收人數分別為111例和 122例,對照組分別為97例和124例,2組均沒有出現病灶惡化的表現(表3)。非參數檢驗(Mann-Whitney U test)結果表明,2組患者病灶變化的差異無統計學意義(Z=-0.526,P＞0.05)。FDC組和對照組的病灶吸收率分別為86.62%(233/269)和 83.40%(221/265)。χ2檢驗表明,2組病灶吸收率差異無統計學意義(χ2=1.087,P＞0.05);非劣效性檢驗則表明,FDC組的病灶吸收率不劣于對照組(u=2.662,P＜0.01)。

療程結束時,FDC組的空洞閉合和縮小人數分別為21例和27例,對照組分別為13例和15例,2組均沒有出現空洞增大的表現(表3)。非參數檢驗(Mann-Whitney U test)結果表明,2組患者空洞變化的差異無統計學意義(Z=-0.864,P＞0.05)。FDC組和對照組的空洞縮小率分別為87.27%(48/55)和63.64%(28/44)。χ2檢驗和優效性檢驗均表明,FDC組的空洞縮小率高于對照組(統計學檢驗χ2=7.657,P＜0.01;優效性檢驗u=2.770,P＜0.01)。

表1 FDC組與對照組患者的一般情況比較

表2 兩組患者2個月末、療程末痰菌轉陰情況

表3 2組患者療程末病灶吸收情況(例)

討 論

肺結核病化療目的是殺滅病灶內的結核分枝桿菌,敏感病例經正規合理的化療均有良好的療效,而病灶則在痰菌消失后才逐步消失,且與病灶范圍關系不大。因此,痰菌轉陰率是評價療效的最有效的指標,其中強化期(2個月末)痰菌轉陰率可反映痰菌轉陰的速度,療程末的痰菌轉陰率則表示化療的近期療效[3]。

本研究中FDC組和對照組的2個月末痰菌轉陰率分別為 95.54%和 92.83%,治愈率分別為96.28%和93.21%,2組均未出現初治失敗的病例。統計學檢驗表明FDC組2個月末痰菌轉陰率和治愈率與對照組相比,差異均無統計學意義,非劣效性檢驗則表明FDC組2個月末痰菌轉陰率和治愈率均不劣于對照組。因此,可以認為FDC和板式組合藥對初治涂陽肺結核的療效一樣。與王健等[5-7]的研究結果一致,但是趙梅桂等[8-9]開展的社區對照試驗卻表明FDC組治愈率高于對照組。可能是由于以社區為基礎的對照研究中,各社區間患者體質和結防人員業務能力等方面的差異均可導致療效的差異,而研究者可能將這一差異誤以為是藥物引起的。與之相比,本研究在多個項目縣(區)開展臨床隨機對照試驗所得到的結果更具有外推性。因此,認為FDC與板式組合藥對治療初治涂陽肺結核是等效的,且痰菌轉陰的速度沒有差別。

FDC是多種抗結核藥物的物理組合,各組成藥物的分子結構并未發生改變。強化期聯合使用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇可以盡快地殺死繁殖期菌群,使菌量急劇減少;繼續期聯合使用異煙肼、利福平則主要針對殘留的少數代謝低下或半靜止狀態的結核分枝桿菌。有研究表明,2種藥復合和3種藥復合及其制劑在體內外均具有顯著抗結核作用,并明顯優于各配方中相應藥物單獨應用時的作用[10]。使用FDC制劑可以簡化處方和服藥,提高患者的服藥依從性,有利于患者規律用藥[11]。因此,國產FDC適合在湖南省結核病控制項目中推廣使用。

[1] IUAT LD/WHO.The promise and reality of fixed-dose combinations with rifampicin.A joint statement of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease and the T uberculosis Prog ramme of the World Health Organization.T ubercle Lung Dis,1994,75：180-181.

[2] Norval PY,blomberg B,Kiter M E,et al.Estimate of the global market for rifampicin containing fixed-dose combination tablets.International Tuberculosis Lung Disease,1999,11,(3)：S292-300.

[3] 馬玙,朱莉貞,潘毓萱.結核病.北京：人民衛生出版社,2006.595-596.

[4] 譚紅專.現代流行病學.2版.北京：人民衛生出版社,2008.217-218.

[5] 王健,趙錦,鐘濤.國產固定劑量復合劑與板式組合藥治療肺結核臨床近期效果評價.現代預防醫學,2007,34(13)：2590-2595.

[6] 譚衛國,楊應周,吳清芳,等.抗結核固定劑量復合劑與板式組合藥治療肺結核效果對比分析.中國防癆雜志,2007,29(2)：117-121.

[7] 黃誠.抗結核固定劑量復合劑治療肺結核療效觀察.江蘇預防醫學,2005,16(3)：31-33.

[8] 趙梅桂,趙安貴,龍衛軍,等.國產固定復合制劑肺寧/肺安治療肺結核近期臨床分析.實用預防醫學,2006,13(4)：874-875.

[9] 吳清芳,嚴薇榮,譚衛國,等.抗結核固定復合制劑與板式組合藥化療及管理的對照研究.中國醫藥衛生,2005,6(16)：1-4.

[10] 李惠文,梁桂芳,趙偉杰,等.抗結核固定劑量復合制劑的抗結核活性研究.中國防癆雜志,2007,29(5)：423-428.

[11] 張斯鈺,白麗瓊,譚紅專,等.M orisky服藥依從性量表在肺結核患者中的應用.中國防癆雜志,2010,32(9)：527-530.