局部組織腎素-血管緊張素系統在皮膚損傷修復和再生中的作用*

劉宏偉, 程 飚, 付小兵

(1暨南大學附屬第一醫院整形外科，再生醫學教育部重點實驗室，廣東 廣州 510630；2廣州軍區廣州總醫院整形外科，廣東 廣州 510010；3解放軍總醫院第一附屬醫院全軍創傷修復重點實驗室，北京 100853)

局部組織腎素-血管緊張素系統在皮膚損傷修復和再生中的作用*

劉宏偉1△, 程 飚2, 付小兵3

(1暨南大學附屬第一醫院整形外科，再生醫學教育部重點實驗室，廣東 廣州 510630；2廣州軍區廣州總醫院整形外科，廣東 廣州 510010；3解放軍總醫院第一附屬醫院全軍創傷修復重點實驗室，北京 100853)

隨著對皮膚生物學功能認識的深入，人們發現皮膚是一個內分泌器官和激素、神經遞質敏感性器官。皮膚的神經-內分泌系統包括局部產生神經-內分泌介導子(neuro-endocrine mediators)，與相應的特異性受體通過旁分泌和自分泌產生作用，在組織修復與再生過程中扮演重要角色[1]。腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system,RAS)是調節機體功能的幾個重要激素系統之一。血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)是RAS最重要的生物活性肽，在調節血壓及水電解質平衡方面起重要作用。近十年來，RAS的研究進入了一個嶄新階段，即除經典作用外，局部的Ang Ⅱ還作為一個多效應生長因子可影響細胞的增殖、凋亡和分化[2]，并在組織損傷修復中起重要作用[3]。已有研究證明，皮膚是RAS的靶器官之一，RAS在諸多層面參與皮膚組織的自我更新和損傷修復[3]。本文著重闡述了RAS在皮膚組織損傷修復中可能的作用。

1 RAS組成

Tigerstedt和Bergman于1897年發現腎素(renin)，Braun-Menendez等于1939年發現血管緊張素(angiotensin，Ang)，從而開拓了RAS的百年研究歷史[3]。隨著研究的深入，人們相繼弄清了RAS的各個相關成分及它們之間的關系。RAS包括腎素、血管緊張素原(angiotensinogen，AGT)、血管緊張素轉化酶(angiotensin-converting enzyme,ACE)和Ang Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ[Ang-(2-8)]、Ⅳ[Ang-(3-8)]。腎素是由腎小球入球動脈上的球旁細胞分泌的，腎素可對肝臟合成的AGT起作用形成AngⅠ(10肽)，而后者經過肺、腎等組織時在ACE(又稱激肽酶Ⅱ)的活化作用下形成AngⅡ(8肽)，AngⅡ再經酶作用脫去天門冬氨酸轉化成AngⅢ(Ang Ⅱ N端缺失的7肽片段)。AngⅡ是RAS中最重要的活性成分。腎素和ACE是該系統激活過程的2個關鍵性限速酶。血管緊張素-(1-7)[Ang-(1-7)]作為RAS家族的新成員，是由Ang Ⅰ和Ang-Ⅱ在體內經內切酶(中性內肽酶和ACE2)作用轉化生成的7肽生物活性物質，作為AngⅡ生物效應的內源分子抑制因子起作用。AngⅡ通過靶器官的相應受體而發揮生理效應。AngⅡ的受體主要有AT1和AT22種亞型。近年又發現有AT3、AT4受體,見圖1。

Figure 1. The main component of renin-angiotensin system(RAS). AGT: angiotensinogen; ACE: angiotensin-converting enzyme; Ang Ⅰ: angiotensin Ⅰ; Ang Ⅱ: angiotensin Ⅱ; Ang Ⅳ: angiotensin Ⅳ; NEP：neutral endopeptidase；ACE2：angiotensin-converting enzyme 2；Mas: angiotensin-(1-7)receptor; AT1: angiotensin Ⅱ type 1 receptor; AT2: angiotensin Ⅱ type 2 receptor; AT4: angiotensin Ⅱ type 4 receptor.

圖1腎素-血管緊張素系統的主要組成成份

RAS是循環內分泌系統，同時也是一個全身分布的組織旁分泌、自分泌、胞內分泌系統，即局部RAS，主要參與長期效應。局部組織RAS的基因轉錄和表達并不依賴于血循環中的腎素、ACE及AGT，而是一個獨立的系統。已有研究證實，腦、心臟、血管、腎、皮膚等局部組織中的RAS在維持這些器官的功能和疾病發生中起重要作用。

2 RAS的研究方法

可從RAS重要成分的含量、Ang受體、Ang mRNA表達等多個水平研究RAS。目前常用方法有高能液相層析、免疫組化技術、定量放射自顯影術、受體放射自顯影術、DNA重組技術、定量反轉錄PCR技術、原位雜交、分子雜交和生物化學技術、mRNA細胞自由翻譯技術、RNA印跡分析、蛋白印跡分析等方法。

3 局部RAS中最重要的活性成分—Ang Ⅱ的生物學特征

AngⅡ通過與靶器官的相應受體結合而發揮生理效應。AngⅡ的受體主要有AT1和AT22種亞型。AT1受體調節Ang Ⅱ的絕大部分作用，如細胞生長和細胞外基質沉著等。在大鼠和小鼠，AT1受體有2種亞型，分別被命名為AT1a和AT1b[2]。AT1a受體主要存在于血管，也可在心臟、肝、肺等組織表達；而AT1b受體主要見于腎上腺，也可在垂體和腎臟表達。目前沒有發現人和其它哺乳類動物的AT1受體有亞型存在。AT2受體或許激活導致細胞生長抑制的通道，甚至細胞程序性死亡通道。AT1和AT2受體同屬G-蛋白偶聯受體(G protein-coupled receptors,GPCRs)超家族。AT2受體似乎對抗AT1受體介導的作用，如刺激AT2受體可產生抑制生長、促進凋亡和分化的作用，提示在靶器官Ang Ⅱ的作用是由AT1和AT2受體相互作用來調節。AT3受體的作用尚不十分清楚，AT4受體似乎與學習和記憶功能有關。

4 局部RAS在皮膚組織損傷修復與再生中的作用

4.1皮膚是RAS靶器官的證據 最近研究發現：在人體皮膚表皮層、真皮血管床、皮膚附件包括毛囊和汗腺，RAS所有的成分包括AT1和AT2受體都有表達[4,5]。ACE也被報道參加了皮膚的創傷愈合[6,7]。在增生活躍的增生性瘢痕組織中，AT1和AT2受體表達增強。在成熟的增生性瘢痕組織中其表達強度較在增生活躍的增生性瘢痕減弱[8]。RT-PCR證實AGT以及Ang Ⅱ受體AT1和AT2受體基因表達也呈現類似變化[9]。上述研究提示：人的皮膚含有完整的RAS，損傷后RAS被激活；RAS在正常皮膚的平衡代謝和損傷修復中起作用。為研究Ang Ⅱ受體在胚胎皮膚發育過程中的作用本文作者用免疫熒光和real time-PCR的方法檢測了AT1和AT2受體在人胎兒皮膚發育過程中的表達。結果顯示：胚胎早期以AT2受體表達為主，胚胎后期AT1受體表達增加，AT1和AT2受體的表達呈現發育調節的方式，我們的結果提示Ang Ⅱ的這2個受體在皮膚胚胎發育過程中起著不同的作用，也許與胎兒無瘢痕愈合有關[10]。上述來自從發育、創面愈合等不同條件下的實驗證據強有力地支持皮膚也是RAS組織來源和靶器官之一。

4.2RAS重要成分影響皮膚損傷修復的證據 RAS中最重要的活性肽Ang Ⅱ在皮膚創傷愈合中的作用在動物實驗中已得到證實。通過藥理學受體阻斷和基因敲除Ang Ⅱ受體，抑制內源性Ang Ⅱ的產生等手段可延緩創面的愈合[11,12]。在大鼠隨意皮瓣模型，Okuyama等[13]、Tufan等[14]分別發現局部應用Ang Ⅱ可增加隨意皮瓣的存活長度。在預構皮瓣模型，Coruh等[15]報道在皮瓣與皮片之間給予Ang Ⅱ可促進預構皮瓣形成。

RAS激活過程的關鍵性限速酶之一是ACE。最近Iannello等[16]報道他本人和另外一名患者口服低劑量的ACE抑制劑enalapril(10 mg/d)4-6個月后，腹部手術傷口的瘢痕疙瘩明顯改善。這一令人振奮的臨床觀察提示ACE與皮膚組織損傷后的重建可能有密切關系。

4.3Ang Ⅱ在對皮膚角質形成細胞和成纖維細胞增殖和移行的影響 細胞增殖和移行是創傷愈合基本的生物學過程。2004年日本學者Takeda等[11]在大鼠皮膚全層損傷模型中觀察到Ang Ⅱ刺激AT1受體可促進BrdU的摻入，刺激AT2受體則產生相反作用。2006年Yahata等[12]報道基因敲除AT1受體明顯抑制全層缺損創面愈合，Ang Ⅱ并沒有影響角質形成細胞和成纖維細胞的增殖，阻斷AT1受體可抑制Ang Ⅱ誘導的角質形成細胞和成纖維細胞的移行。我們在培養的人增生性瘢痕成纖維細胞觀察到，Ang Ⅱ的刺激可增加細胞DNA合成，AT1受體阻斷劑valsartan可抑制Ang Ⅱ誘導的細胞DNA合成，AT2受體拮抗劑PD123319可促進細胞DNA合成[17]。上述實驗結果提示在皮膚損傷修復重建期間Ang Ⅱ通過其受體對細胞增殖和移行起調控作用。

4.4Ang Ⅱ對創傷愈合期間血管再生的影響 血管再生是與皮膚創傷愈合密切相關的一個重要過程。已報道Ang Ⅱ可增加大鼠全層皮膚缺損創面愈合期間血管的再生[11]；隨意皮瓣成活和預構皮瓣形成期間的新血管生成，AT1受體拮抗劑可抑制血管再生[13-15]。Walsh等[18]將纖維海綿植入大鼠皮下，發現局部注射Ang Ⅱ可增加新血管的形成，AT1受體拮抗劑可抑制Ang Ⅱ誘導的血管再生，而AT2受體拮抗劑并沒有影響血管再生。AT1受體阻滯劑可抑制Ang Ⅱ誘導的VEGF上調和血管再生[19]。

我們用免疫組化的方法動態觀察了毛細血管瘤的發生、發展及自然消退過程。結果顯示：在增殖期毛細血管瘤組織中擴張的微血管內皮細胞僅見AT1受體表達，未見AT2受體表達。在消退期毛細血管瘤組織中擴張的微血管內皮細胞可同時檢測到AT1和AT2受體陽性染色信號，提示Ang Ⅱ可能通過AT1和AT2受體參與血管瘤的發生、發展及自然消退[20]。

4.5Ang Ⅱ對皮膚膠原代謝的影響 膠原是皮膚細胞外間質的主要成分,是結合其它間質蛋白的物理支架,占皮膚干質量的60%-80%，與皮膚結構正常、創面愈合、瘢痕等纖維增殖性疾病的發生密切相關。Kawaguchi等[21]報道在培養的彌漫性皮膚硬化癥患者皮膚成纖維細胞，Ang Ⅱ可誘導Ⅰ型原膠原和TGF-β1的產生。AT1受體拮抗劑可抑制Ang Ⅱ的這種作用，AT2受體拮抗劑并不影響Ang Ⅱ誘導的原膠原產生。在培養的小鼠皮膚成纖維細胞中，Ang Ⅱ通過AT1和AT2受體從合成和降解2個方面調節著皮膚成纖維細胞膠原代謝[22]。我們在正常人皮膚的免疫組織化學研究中發現AT1和AT2受體的表達似乎與皮膚角質細胞的分化程度呈正相關[8，10]。

在培養的人皮膚成纖維細胞，Tang等[23]報道Ang Ⅱ通過AT1受體介導的AP-1/TGF-β信號通路誘導了成纖維細胞Ⅰ型膠原和TGF-β mRNA和蛋白的表達。Zhang等[24]報道Ang Ⅱ通過AT1受體激活p38 MAPK /Smad信號通路誘導了成纖維細胞CTGF和纖維連接蛋白的表達，Ⅰ和Ⅲ原膠原的產生。

在培養的人增生性瘢痕成纖維細胞，我們發現[25]刺激AT1受體可促進膠原合成，刺激AT2受體可抑制膠原合成。Ang Ⅱ通過AT1和AT2受體從正反2個方向調節ERK/PI3K/Akt通路的激活[26]。

4.6ACE在皮膚組織中的表達及與表皮干細胞相關性的發現 表皮干細胞是皮膚組織自我更新、修復與再生的重要靶細胞。最近的研究發現：合成Ang Ⅱ的關鍵酶ACE同時也是終止皮膚神經-內分泌介導子作用的關鍵酶已被發現存在于表皮的角質形成細胞的胞膜可調控皮膚細胞的存活、創傷愈合和組織再生[7,27]。ACE抑制劑已被作為一線抗高血壓藥物，廣泛應用于心血管疾病的治療。然而各種ACE抑制劑50%的不良反應發生在皮膚。已有報道ACE抑制劑可導致毛囊干細胞功能障礙和脫發，ACE可能通過調節與創傷修復有關物質的濃度來影響皮膚的損傷修復與再生[28]。另外，有研究報道：ACE可作為造血干細胞的標志物存在于人的胚胎、胎兒和成人的造血細胞，并負性調節造血干細胞[29]。我們的研究發現：ACE僅在成人皮膚基底層部分表皮細胞胞膜、汗腺和毛囊表達；在胎兒皮膚發育過程中ACE與目前用于表皮干細胞的分子標記物β1-整合素、K19、P63呈現出幾乎相同的表達變化和組織定位[30]。上述研究結果提示：ACE可能與表皮干細胞有著密切的關系，極有可能作為表皮干細胞新的標記物用于識別表皮干細胞。加之ACE位于細胞膜上有利于活細胞的篩選，可以為表皮干細胞的鑒定與深入研究提供新的技術手段；表皮干細胞可能具有表達ACE產生Ang Ⅱ的能力，并可能影響表皮干細胞的增殖和分化。

4.7血管緊張素-(1-7)在皮膚組織修復與再生中的作用 血管緊張素-(1-7)[Ang-(1-7)]作為RAS家族的新成員，沒有AngⅡ的升壓作用。但Ang-(1-7)保留了Ang Ⅱ的某些作用如促進前列腺素的合成、刺激造血功能，可對抗Ang Ⅱ的升壓作用。已有的數據表明在促進組織再生方面Ang(1-7)的作用和Ang Ⅱ是類似的，提示血管緊張素的心血管系統的作用和局部組織再生的作用可以被分開。更重要的是，G蛋白偶聯的受體Mas是Ang-(1-7)的功能受體。Ang-(1-7)和Mas的相互作用是非常重要的發現。研究證實NorLeu3-Ang(1-7)通過激活Mas加速了糖尿病小鼠的創傷愈合。

來自動物實驗和臨床研究的結果顯示Ang(1-7)的處理增加了血小板、紅細胞和淋巴細胞的數目。臨床研究顯示Ang(1-7)的處理維持了化療病人的骨髓健康，使造血系統的各個參數恢復到正常水平。Ang(1-7)介導造血系統各個參數的恢復歸功于骨髓前體細胞數目的增加，提示它可促進放射燒傷復合傷的恢復[31]。

綜上所述，皮膚是RAS的靶器官之一，RAS可能從諸多方面影響皮膚的損傷修復與再生，同時RAS又是一個重要的應激激素，因此深入探討RAS在皮膚損傷修復與再生過程中的作用將有助于豐富創傷愈合的分子調控機制，為應激影響創傷愈合尋找可能的物質基礎，并有可能為難愈創面的修復和瘢痕的治療提供理論依據。

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Updateontheroleofregionalrenin-angiotensinsystemincutaneouswoundrepairandregeneration

LIU Hong-wei1, CHENG Biao2, FU Xiao-bing3

(1DepartmentofplasticSurgery,TheFirstAffiliatedHospitalofJinanUniversity,KeyLaboratoryforRegenerativeMedicine,MinistryofEducation,Guangzhou510630,China;2DepartmentofPlasticSurgery,GuangzhouGeneralHospitalofPLA,Guangzhou510010,China;3InstituteforBasicResearch,TraumaCenterofPostgraduateMedicalCollege,GeneralHospitalofPLA,Beijing100853,China.E-mail:liuhongwei0521@hotmail.com)

Accumulating evidence has indicated that the skin can serve as a peripheral neuroendocrine organ, and is also a target organ of hormones and neurotransmitters. The cutaneous neuroendocrine system plays a critical role in tissue repair and regeneration through their special receptors in the paracrine or autocrine manner. Renin-angiotensin system(RAS)is one of the several important hormonal systems, which regulates global and local homeostasis. During the last decade, completely new aspects have emerged in the field of RAS research. It is clear that angiotensin Ⅱ(Ang Ⅱ), a key peptide of RAS, plays a role not only in regulation of blood pressure and body fluids but also in cell proliferation and differentiation. Ang Ⅱ has been showed to be involved in cutaneous self-turnover, embryonic development as well as repair and remodeling. This review mainly presents the evidence that skin is a source and target organ of RAS, and RAS plays roles in cutaneous wound repair and regeneration.

腎素-血管緊張素系統； 創傷愈合； 激素

Renin-angiotensin system; Wound healing; Hormones

R641

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2011.01.038

1000-4718(2011)01-0191-05

2010-03-01

2010-05-06

國家重點基礎研究發展規劃資助項目(No.2005CB522603)； 國家自然科學基金資助項目(No.30772257;No.30973127)； 全軍醫學科學研究十一五計劃科技攻關資助項目(No.08G027)

△通訊作者Tel:020-38688163; E-mail: liuhongwei0521@hotmail.com