鹽酸小檗堿胃漂浮片的研制

岳紅坤,常 明,游 雅,邱樹虹,王 婧,喬 宇

(石家莊學院化工學院,河北石家莊 050035)

鹽酸小檗堿胃漂浮片的研制

岳紅坤,常 明,游 雅,邱樹虹,王 婧,喬 宇

(石家莊學院化工學院,河北石家莊 050035)

為篩選鹽酸小檗堿胃漂浮片的處方并評價其漂浮和體外釋放特性,根據輔料性質及制劑質量要求,通過單因素實驗及正交試驗確定影響鹽酸小檗堿胃漂浮片性能的主要參數,確定了最優處方。采用干粉直接壓片制得鹽酸小檗堿胃漂浮片,在人工胃液中考察其漂浮性能及溶出度,并用紫外可見分光光度法檢測其釋藥量。優選的處方為每片含 HPMC(K15M)35 mg,碳酸氫鈉20 mg,羧甲基淀粉鈉47 mg,聚乙二醇6000(PEG6000)為15 mg。該處方研制的鹽酸小檗堿胃漂浮片起漂時間小于1 min,持漂時間大于12 h,12 h的累積釋藥量大于80%。結果表明,研制的鹽酸小檗堿胃漂浮片具有良好的漂浮特性和釋藥性能,且制作工藝簡單。

鹽酸小檗堿;胃漂浮片;緩釋;正交試驗

小檗堿(berberine)是一種異喹啉類生物堿,又名黃連素,具有廣譜抗菌作用,對多種革蘭氏陽性菌及陰性菌、結核桿菌和真菌均有抑制或殺滅作用,臨床上一般使用其鹽酸鹽,已廣泛用于治療胃腸炎、細菌性痢疾等,療效較好,副作用較小。近年來,臨床研究拓寬了黃連素的適應癥范圍。研究發現:小檗堿不僅有顯著的降血糖作用,而且對糖尿病人伴有的合并癥高血壓、高血脂、血栓形成及對神經病變均有很好的防治作用[1]。胃漂浮片又稱胃內滯留片,是將藥物與一種或多種親水膠體及其他輔料混合制成的緩控釋劑型,利用浮力延長制劑在胃部的停留時間,藥物從凝膠層緩緩擴散出來,其速度與親水性高分子化合物的種類、性質和用量有關。胃內漂浮型緩釋制劑使釋放出的藥物在胃部或緩緩經過十二指腸時而有充分的局部作用或吸收時間,對于一些在胃及十二指腸吸收或產生局部作用的藥物,有利于充分發揮藥效,提高生物利用度[2]。由于鹽酸小檗堿是有效的抗菌藥物,常用于治療胃炎、胃及十二指腸潰瘍,將其制成胃漂浮片可在胃液中保持漂浮狀態,并起緩釋作用,使釋放出的主藥在胃部、十二指腸有充分的作用及吸收時間,因而能充分發揮藥效,減少給藥次數,有利于弱酸性藥物在胃中的吸收,提高藥物的生物利用度[3],提高患者耐受性,從而在治療胃炎、胃及十二指腸潰瘍中發揮更好的療效。

1 儀器與實驗藥品

DP30A型單沖壓片機,北京國藥龍立科技有限公司提供;YPJ-200B型片劑硬度計,上海黃海藥檢儀器有限公司提供;RCZ-1A型溶出試驗儀,上海黃海藥檢儀器有限公司提供;UV 751GD紫外可見分光光度計,上海精密科學儀器有限公司提供。

鹽酸小檗堿,北京恒業中遠化工有限公司提供;HPMC(K15M,K100M),上海卡樂康包衣技術有限公司提供;碳酸鈣,天津薄迪化工有限公司提供;碳酸氫鈉,上海化學試劑四廠提供;PEG6000,成都市科龍化工試劑廠提供;十八醇,成都市科龍化工試劑廠提供;CM S-Na,山東聊城阿華制藥有限公司提供;CMC-Na,廣東汕頭市西隴化工廠提供;硬脂酸鎂,上海藥用輔料廠提供;其他試劑均為分析純。

2 鹽酸小檗堿胃漂浮片的制備及影響因素考察

2.1 分析方法的建立

2.1.1 檢測波長的選擇

精密稱取鹽酸小檗堿適量,加0.1 mol/L鹽酸溶解,在200～400 nm波長范圍內進行紫外掃描。結果表明,在263 nm處有最大吸收,且輔料在此處無干擾。

2.1.2 標準曲線的建立

精密稱取鹽酸小檗堿對照品0.012 g,置于100 mL容量瓶中,加0.1 mol/L鹽酸稀釋至刻度,搖勻制成1.2×10-4g/mL標準儲備液。精密量取該儲備液 0.5,1,2,3,4,5 m L分別置于50 m L容量瓶中,加0.1 mol/L鹽酸至刻度,搖勻,在263 nm波長處測定吸光度,以質量濃度ρ對吸光度A進行線性回歸,得到標準曲線方程:A=35.8ρ+0.027 04,r=0.999 6。在0.001 2～0.012 0 mg/mL范圍內其線性關系良好。

2.1.3 體外漂浮性能試驗

采用《中華人民共和國藥典》2005年版二部附錄XC第1法裝置,將鹽酸小檗堿胃漂浮片放入37℃的0.1 mol/L鹽酸中,轉速為50 r/min,觀察片劑起漂時間和持漂時間。結果表明,所制片劑的起漂時間及持漂時間均與處方有關。

2.1.4 體外釋放度試驗

采用《中華人民共和國藥典》2005年版二部附錄XC第1法裝置,按附錄 XD第1法測定,轉速為50 r/min,以0.1 mol/L鹽酸為釋放介質,溫度保持在(37±0.5)℃。依法操作,分別于1,2,4,6,8,10,12 h時取樣(同時補充同溫等量介質),用0.45μm濾膜過濾。取續濾液適當稀釋后,于263 nm處測定吸光度,由標準曲線計算不同時間的藥物質量濃度和累積釋放度。

2.2 鹽酸小檗堿胃漂浮片的制備

圖1 HPMC對片劑累積釋放度的影響Fig.1 Effect of different HPMC on tablet release characteristics

胃漂浮片通常由主藥、親水性凝膠及其他一些輔料(如起泡劑、助漂劑、致孔劑等)組成,實際上是一種不崩解的親水性骨架片。本實驗所制鹽酸小檗堿胃漂浮片按處方量稱取主藥及各種輔料,分別研磨并過80目篩,用等量遞加法充分混勻,加入適量硬脂酸鎂,混勻,經淺凹沖模干法直接壓片[4],每片含主藥30 mg。

2.3 鹽酸小檗堿胃漂浮片影響因素考察

2.3.1 親水凝膠的影響

1)HPMC規格的影響

分別采用HPMC(K15M,K100M)為親水凝膠骨架材料,按照表1中的處方量,控制硬度為5 kg,制備片劑,測定其漂浮性能和釋藥性能,結果見圖1和表1。結果表明,各片劑均能在較短時間內起漂,但用 HPMC(K100M)作為骨架材料的片劑,放入液體中很快溶解,不能達到持漂效果,未作釋放度測定,故本實驗選用 HPMC(K15M)作為骨架材料。

表1 HPMC對片劑漂浮性能的影響Tab.1 Effect of different HPMC on tablet behavio r of floating

圖2 HPMC(K15M)對片劑累積釋放度的影響Fig.2 Effect of HPMC(K15M)on tablet release characteristics

2)HPMC用量的影響

其他輔料及制備工藝不變,按照表2中的處方量,控制硬度為5 kg,制備片劑,測定其漂浮性能和釋藥性能。結果見表2和圖2。結果表明,HPMC(K15M)用量增大會導致釋藥速度明顯減慢,且漂浮時起漂時間延長。

表2 HPMC(K15M)對片劑漂浮性能的影響Tab.2 Effect of HPMC(K15M)on tablet behavio r of floating

圖3 起泡劑對片劑累積釋放度的影響Fig.3 Effect of different foaming agent on tablet release characteristics

2.3.2 起泡劑的影響

1)起泡劑類型的影響

分別采用CaCO3,NaHCO3作為起泡劑,按照表3中的處方量,控制硬度為5 kg,制備片劑,測定其漂浮性能和釋藥性能。結果見表3和圖3。結果表明,用CaCO3作為起泡劑的片劑起漂時間過長,不能達到胃漂浮片在5 m in之內起漂的一般要求。這是由于CaCO3密度較大,增加了片劑的整體密度,導致其不能快速起漂。因其漂浮性能未達標,故未進行溶出度測定。因此本實驗選用NaHCO3作為起泡劑。

表3 起泡劑對片劑漂浮性能的影響Tab.3 Effect of different foaming agent on tablet behavio r of floating

圖4 起泡劑NaHCO3對片劑累積釋放度的影響Fig.4 Effect of foaming agent NaHCO3on tablet release characteristics

2)起泡劑用量的影響

其他輔料及制備工藝不變,按照表4中的處方量,控制硬度為5 kg,制備片劑,測定其漂浮性能和釋藥性能。結果見表4和圖4。結果表明,NaHCO3用量對漂浮性能影響顯著,隨著其用量的增加,起漂時間逐漸縮短,持漂時間都大于8 h。這是由于NaHCO3遇胃酸產生氣體,大量氣泡藏匿在制劑骨架中以減輕片劑密度,有助于漂浮;而且隨著NaHCO3用量的增加,前6 h藥物釋放速度明顯增加,這是由于NaHCO3的用量增大后,會破壞凝膠層從而影響釋放。

表4 起泡劑NaHCO3對片劑漂浮性能的影響Tab.4 Effect of foaming agent NaHCO3on tablet behavior of floating

圖5 助漂劑對片劑累積釋放度的影響Fig.5 Effect of bleaching agent on tablet behavior of floating

2.3.3 助漂劑的影響

1)助漂劑類型的影響

分別采用十八醇、CMC-Na和CM S-Na作為助漂劑,按照表5中的處方量,控制硬度為5 kg,制備片劑,測定其漂浮性能和釋藥性能,結果見表5和圖5。結果表明,十八醇及CM S-Na可使片劑短時間內起漂,CMC-Na起漂時間相對較長,但仍可以在5 min內起漂。對于釋放度的影響,實驗發現十八醇溶出過快,緩釋效果不理想;CMC-Na溶出偏慢,最終的累積釋放度不到60%,亦不是此片劑的理想助漂劑。

表5 助漂劑對片劑漂浮性能的影響Tab.5 Effect of different bleaching agent on tablet behavior of floating

2)助漂劑用量的影響

其他輔料及制備工藝不變,按照表6中的處方量,控制硬度為5 kg,制備片劑,測定其漂浮性能和釋藥性能。結果見表6和圖6。結果表明,隨著CM S-Na用量的增加,片劑的持續漂浮能力下降,當用量超過一定值時,持漂時間 <8 h,不能達標。

表6 助漂劑CM S-Na對片劑漂浮性能的影響Tab.6 Effect of bleaching agent CM S-Na on tablet behavio r of floating

2.3.4 致孔劑用量的影響

其他輔料及制備工藝不變,按照表7中的處方量,控制硬度為5 kg,制備片劑,測定其漂浮性能和釋藥性能。結果見表7和圖7。結果表明,隨著PEG6000用量的增加,漂浮性能隨之增強,尤其是其質量分數超過15%后,起漂時間明顯縮短。釋放度方面,由于PEG6000易溶于水,一次可顯著調節藥物的溶出速度,PEG6000量越大,釋藥速率和最終的累積釋放度都呈現增長趨勢。

表7 致孔劑對片劑漂浮性能的影響Tab.7 Effect of po rogenic agent on tablet behavio r of floating

2.3.5 片劑硬度的影響

硬度分別控制在3,5,7 kg,按照表8中的處方量,制備片劑,測定其漂浮性能和釋藥性能。結果見表8和圖8。結果表明,硬度對片劑的漂浮性能和釋藥性能都有極其顯著的影響,硬度越大,起漂時間越長,釋藥速率越慢,釋藥量越少。

表8 硬度對片劑漂浮性能的影響Tab.8 Effect of different hardness on tablet behavio r of floating

2.4 正交試驗

在單因素考察實驗的基礎上,進一步對處方中對片劑性能影響較大的因素進行正交試驗,從而確定最優處方[5]。根據以上實驗數據,本實驗選取的4個因素分別為親水凝膠骨架 HPMC(K15M)質量、起泡劑NaHCO3質量、致孔劑 PEG6000質量、硬度。以下按照L9(34)表進行4因素3水平正交試驗設計[6],見表9。實驗中,控制主藥鹽酸小檗堿質量分數為20%,助漂劑CM S-Na質量分數為30%,潤滑劑硬脂酸鎂質量分數為1%,以片劑漂浮性能及體外釋放度為評價指標,優化實驗條件,結果見表10。

表9 L9(34)正交試驗設計因素和水平表Tab.9 Facto rs and levelsof L9(34)orthogonol test

表10 正交試驗結果Tab.10 Results of o rthogonal test

表10中,Y漂浮為片劑漂浮性能得分,Y釋放為片劑釋放度得分,Yi為實驗結果綜合得分,計算公式為 Yi=Y漂浮×40%+Y釋放×60%,綜合得分高者為優;K1,K2,K3分別為1,2,3水平的綜合得分平均值,R為水平間的極差,極差最大者為最大影響因素。方差分析見表11。

為進一步判斷實驗誤差與實驗條件是否影響實驗結果,將正交試驗數據進行方差分析。F檢驗結果表明,4個因素的影響都比較顯著,尤其以第4個因素(硬度)對漂浮片的影響最為顯著。從表10可看出各因素對維生素C胃漂浮片的影響作用從大到小順序為D>B>C>A。

表11 方差分析Tab.11 Analysisof variance

通過對正交試驗結果的分析,確定最優處方為A2B3C1D1,即HPMC(K15M)質量為35 mg,NaHCO3質量為20 mg,PEG6000質量為15 mg,硬度為5 kg。將漂浮性能和釋藥性能綜合考慮,最大影響因素為硬度。

2.5 最優處方的驗證

按照最優處方制備鹽酸小檗堿胃漂浮片,硬度控制在3 kg,共制備3批,3批片劑的起漂時間都小于1 min,持漂時間大于12 h,釋放度良好,12 h累積釋放度達80%以上。

3 結果與討論

3.1 結果

通過單因素考察實驗及正交試驗,最終確定鹽酸小檗堿胃漂浮片的最優處方為鹽酸小檗堿質量為30 mg,HPMC(K15M)質量為35 mg,CM S-Na質量為47 m g,NaHCO3質量為20 mg,PEG6000質量為15 mg,硬脂酸鎂質量為1.5 mg。

最佳工藝如下:按處方量稱取主藥及各種輔料,分別研磨并過80目篩,用等量遞加法充分混勻,加入硬脂酸鎂,混勻。淺凹沖模干法直接壓片,片劑硬度控制在5 kg。

3.2 討論

3.2.1 輔料選擇

處方中 HPMC(K15M)是親水凝膠,遇水能迅速膨脹,使片形體積增大而有助于制劑起漂,并能緩慢溶蝕,阻滯藥物在人工胃液中的釋放;PEG6000易溶于水,在骨架片中為致孔劑,是調節藥物釋放速度的一種重要材料。CM S-Na和NaHCO3是一組有助于制劑漂浮的材料,CM S-Na密度小,質輕,NaHCO3遇胃液產生氣泡,二者均有助于漂浮;而適量的硬脂酸鎂可以增加粉末的流動性,有利于鹽酸小檗堿胃漂浮片的粉末直接壓片。

3.2.2 片劑硬度

本實驗中,壓力大小對片成型、外觀、漂浮性能及累積釋放度均有影響,尤其對漂浮性能及累積釋放度影響顯著。所以除處方因素外,應注意片劑硬度的大小對片劑綜合性能的影響。

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Preparation of gastroretentive floating tabletsof berberine hydrochloride

YUE Hong-kun,CHANG M ing,YOU Ya,Q IU Shu-hong,WANGJing,Q IAO Yu
(College of Chemical Technology,Shijiazhuang University,Shijiazhuang Hebei 050035,China)

Our aim is to op timize the formula of gastro retentive floating tablets of berberine hydrochloride and to evaluate its buoyant and drug release characteristics in vitro.In acco rdance to the nature of adjuvant and the quality of p reparation and by using the single factor experiments to determine themain parametersw hich impact the p ropertiesof the gastroretentive floating tablets of berberine hydrochloride,the op timum p rescrip tion and experimental conditions were determined.Tablets were p repared by direct comp ression w ith dry pow der.The floating p roperties in the artificial gastric juice was studied and the UV-visible spectropho tometry was used to detect the release volume of the gastro retentive floating tablets of berberine hydrochlo ride.Results show that the op timum p rescrip tion includs HPMC(K15M)35 mg,NaHCO320 mg,CMS-Na 47 mg and PEG6000 15 mg.The tablet begins to float in 1 min,and the floating time isover 12 h.The total drug release in vitro in 12 h ismo re than 80 percent.The p repared tablets have good behavior of floating and release characteristics,and the p reparation is simp le.

berberine hydrochlo ride;gastro retentive floating tablets;sustained release;o rthogonal experiment

TQ460.6;R978

A

1008-1542(2011)01-0069-06

2010-06-19;

2010-11-15;責任編輯:張士瑩

岳紅坤(1970-),女,河北石家莊人,講師,碩士,主要從事藥物研究與教學方面的研究。