多潘立酮-卡波姆胃內黏附微丸的制備及體外評價

齊曉丹,田寶勇,曹雅培,杜秀芳,王 偉,許 祺

(1.河北醫科大學藥學院,河北石家莊 050017;2.河北科技大學河北省分析測試研究中心,河北石家莊 050018)

多潘立酮-卡波姆胃內黏附微丸的制備及體外評價

齊曉丹1,田寶勇2,曹雅培1,杜秀芳1,王 偉1,許 祺1

(1.河北醫科大學藥學院,河北石家莊 050017;2.河北科技大學河北省分析測試研究中心,河北石家莊 050018)

為制備多潘立酮胃內黏附型緩釋微丸,并對其體外釋放行為及體外的黏附性能進行考察,以卡波姆、羥丙基纖維素和PVP為主要黏附材料,以30%(質量分數)的NaCl水溶液作為潤濕劑制備軟材,采用擠出-滾圓法制備微丸。以釋放度和體外的黏附性為評價指標,采用正交設計,優選出最佳處方,并進行最佳處方的驗證,卡波姆、羥丙基纖維素及PVP的質量比為80∶80∶15。體外實驗數據表明,多潘立酮胃內黏附型緩釋微丸具有較好的黏附和緩釋效果。本研究處方工藝簡便,重現性良好,適合工業化生產。

擠出-滾圓法;多潘立酮;卡波姆;黏附;微丸

多潘立酮(domperidone,DM P)是外周多巴胺受體拮抗劑,主要作用于胃壁上的多巴胺受體,發揮胃動力效應[1],用于上消化道運動功能失調相關癥狀的對癥治療。目前,DM P臨床上主要應用為普通片劑,每天需3～4次給藥,這給長期用藥的患者帶來很大不便。DM P為弱堿,在酸性條件下有很好的溶解能力[2-3],并且口服吸收迅速,15～30 min血藥濃度達峰值,表明DM P在胃內和小腸上段被吸收。將其制備成胃內黏附制劑可延長DM P在胃內的滯留時間,使DM P在胃內釋藥、吸收,從而能更好地發揮藥效。筆者采用適于工業化生產的擠出-滾圓法制備DM P-卡波姆胃內黏附型緩釋微丸,并對其體外黏附和釋放性能進行了考察。

1 材料與儀器

多潘立酮(山西寶泰藥業有限責任公司提供,批號為061204);微晶纖維素(山東聊城阿華制藥有限公司提供);卡波姆934P(BF Goodrich公司提供);羥丙基纖維素(HPC,上海聚豪精細化工有限公司提供);PVP(BDH Chemicals L td Poole提供)。

球形微丸造粒機(華東理工大學化工機械研究所提供);754型紫外分光光度計(上海光譜儀器有限公司提供);ZRS-8G溶出實驗儀(天津天大天發科技有限公司提供);ZBS-6G智能崩解試驗儀(天津大學無線電廠提供)。

2 方法與結果

2.1 多潘立酮胃內黏附緩釋微丸的制備

將主藥、卡波姆934P、微晶纖維素及其他輔料過80目篩,按處方配比混勻,用強電解質水溶液(質量分數為30%的NaCl溶液)為潤濕劑制備軟材[4-5],經擠出機篩板(孔徑為0.8 mm)擠出條狀物料置滾圓機內,設置滾圓轉速為45 r/min,滾圓時間為10 min,使顆粒完全滾圓。將微丸于60～70℃干燥,取20～40目微丸備用。

2.2 正交設計

根據文獻資料及預實驗結果,選擇卡波姆、HPC和PVP為考察因素,各取3個水平(見表1),按L9(34)正交試驗表設計實驗方案,以釋放度和體外黏附性為考察指標,篩選最佳工藝條件。

表1 正交試驗因素水平Tab.1 Factors and levels in orthogonal experiments

2.3 釋放度測定方法的建立

2.3.1 標準曲線繪制

精密稱取恒重的DM P對照品25 mg,置于50 m L量瓶中,加甲醇至刻度,制成儲備液。分別精密吸取儲備液0.25,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0 m L置于50 m L量瓶中,加釋放介質至刻度,于(284±1)nm處測定吸收度(X),將 X值對應質量濃度(ρ)作線性回歸,并繪制標準曲線。在2.5～30μg/m L范圍內得到線性關系良好的標準曲線,其回歸方程為ρ=0.025 4X+0.025 5,r=0.999 6。

2.3.2 方法回收率測定

精密稱取恒重的DM P對照品及相應處方量的輔料,制成高、中、低3種質量濃度的溶液,測定X值,計算平均回收率為(98.6±0.5)%(n=6)。

2.3.3 釋放介質的選擇

圖1 離體胃黏膜黏附實驗裝置示意圖Fig.1 Gastric mucosa in vitro adhesion test apparatus schematic

多潘立酮在酸性溶液中溶解度大,在堿性溶液中溶解度小,當溶液p H值為1.15時,其溶解度 >88.8μg/m L(質量濃度),滿足漏槽條件。參閱中華人民共和國衛生部標準,選擇人工胃液(1 000 mL溶液含7mL鹽酸和2 g氯化鈉)作為釋放介質。

2.3.4 體外釋放度測定

按《中華人民共和國藥典》2005年版二部槳法測定方法,設定轉速為100 r/min,溫度為37℃,釋放介質為500 m L,于1,2,4,6,8,10,12 h取樣5 mL,補加等量介質,釋放液經0.45 μm微孔濾膜過濾。棄初濾液,取續濾液在284 nm波長下測定其吸收度值,求得多潘立酮的質量濃度并計算累積釋放度。

2.4 離體胃黏膜黏附性實驗

使用改進的崩解儀進行實驗[6],實驗裝置如圖1所示。取禁食一夜的大鼠,雌雄皆可,處死取出胃,剪開,用生理鹽水沖掉胃中的內容物,自賁門打開后,取2 cm ×2 cm面積的胃平鋪于載玻片上固定。分別取一定處方的微球50粒,均勻撒在胃黏膜表面,水化5 min后,在37℃人工胃液中進行振蕩。計數微丸在胃黏膜表面滯留的粒數,以微丸數目保留60%的滯留時間作為考察指標。

2.5 數據處理與結果分析

按表1實驗安排,對所得結果進行方差分析。對正交試驗結果進行分析時,采用綜合評分法。設定體外釋放度和黏附性考察的最理想狀態各為10分,根據各處方實際結果進行評分后,將兩者相加獲得總得分。通過計算極差可知:因素 A的影響最大,其次是因素B,最后是因素C,即卡波姆質量 >HPC質量 >PVP質量。各因素水平較優的搭配是A3B3C1。正交試驗結果見表2。

表2 正交試驗結果Tab.2 Results of the o rthogonal-testmethod

圖2 優選處方累積釋放曲線Fig.2 In vitro release curve of the op timized formulation

2.6 驗證實驗

按優選的處方進行驗證實驗(n=3),平均累積釋放率結果見圖2。體外黏附性實驗結果如下:15 min時,微丸釋放率仍大于80%,表明處方工藝穩定可行。

3 討 論

1)卡波姆遇水產生強烈黏性,采用擠出-滾圓法制備微丸時有很大困難,因此含有卡波姆的物料不宜用水作為潤濕劑,而強電解質可克服卡波姆遇水產生的黏性。筆者采用氯化鈉強電解質水溶液作為潤濕劑,減少了卡波姆水化時的黏性,用擠出-滾圓法制得圓整度較好的微丸,但又不破壞卡波姆對生物黏膜的黏附性能。

2)在體外黏附性能評價實驗中,多采用45°斜板法[7-8]。而在實驗中發現用介質進行淋洗時,各個微丸受到的沖擊力不均勻,使得方法的誤差較大,重現性差。改進崩解儀法人為因素較少,系統誤差小,重現性較好,因此采用改進崩解儀法進行體外黏附性實驗。

3)HPC和PVP均為常用的生物黏附材料,微丸中加入HPC和PVP,與卡波姆有協同作用,可增強生物黏附性,并且制得的微丸比單獨使用卡波姆制得的微丸圓整度好,表面光滑。

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Preparation of domperidone-carbopol gastric mucoadhesive pellets and in vitro evaluation

Q IXiao-dan1,TIAN Bao-yong2,CAO Ya-pei1,DU Xiu-fang1,WANGWei1,XU Qi1

(1.School of Pharmacy,Hebei Medical University,Shijiazhuang Hebei 050017,China;2.Hebei Research Centre of Analysis and Testing,Hebei University of Science and Technology,Shijiazhuang Hebei 050018,China)

To p repare gastric mucoadhesive pellets of domperidone and study the release behaviour and adhesive in vitro,carbopol,hydroxyp ropyl cellulose(HPC)and PVP are used as themain adhesivematerials,30%NaCl(mass ratio)solution is used to be a wetting agent of soft wood,and extrusion-spheronization method is used to p repare pellets.Taking adhesion in vitro and sustained release behavio r of the pellets as indicato rs,through o rthogonal design,we op timized and verified the best p rescrip tion.The mass ratio of carbopol,hydroxyp ropyl cellulose(HPC)and PVP is 80∶80∶15.In vitro test data show that domperidone adhesion sustained-release pellets have good adhesion and release effect.The fo rmulation and p rocess developed in the study is convenient,repeatable and suitable for mass p roduction.

extrusion-spheronization;domperidone;carbopol;adhesion;pellets

R969.2

A

1008-1542(2011)01-0078-04

2010-09-01;

2010-11-05;責任編輯:張士瑩

河北省自然科學基金青年科學基金資助項目(C201000488)

齊曉丹(1975-),女,河北石家莊人,講師,碩士,主要從事藥物劑型及分析方面的研究。

王 偉,E-mail:hbydwangwei@163.com