光學相干斷層成像評價佐它莫司藥物洗脫支架置入后的血管愈合情況

范春雨，Kim Jung-Sun，Kim Tae-Hoon，呂吉元

藥物洗脫支架顯著降低了再狹窄以及隨后靶病變再血管化的發生率，可是，有研究顯示，表現為內皮化不全的新生內膜形成的過度抑制導致血管的延遲愈合，認為與晚期支架內血栓形成密切相關［1］。病理學研究也證實不全內皮化以及部分新生內膜覆蓋是藥物洗脫支架置入后晚期支架內血栓的重要危險因素［2］。因此，評估支架置入后的新生內膜覆蓋情況反映動脈愈合的程度成為評估藥物洗脫支架的重要內容，而高分辨率光學相干斷層成像(OCT)的引進使體內精確評估支架柱的覆蓋成為可能。基于佐它莫司藥物洗脫支架特性及目前一些研究結果的判斷，似乎佐它莫司藥物洗脫支架在置入后早期即可顯示內皮化的有利的動脈愈合反應，本研究設計應用OCT觀察佐它莫司藥物洗脫支架置入后不同時期的新生內膜覆蓋和支架貼壁情況以評估血管愈合。

1 對象與方法

對象 2007-09至2008-08對韓國延世大學severance醫院符合標準的30例置入佐它莫司藥物洗脫支架患者進行介入后即刻、介入3個月及介入9個月的OCT隨訪觀察，其中急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者15例，穩定型心絞痛患者15例。本研究的入選標準為:①原位冠狀動脈病變直徑狹窄≥50%且與心肌缺血相關或直徑狹窄≥70%，并且②參考血管直徑在2.5～3.5 mm之間且病變可被一單支架覆蓋。排除標準為:①左主干病變;②要求雙支架的分叉病變;③充血性心衰或低射血分數(≤35%);④腎功能不全血肌酐水平≥2.0 mg/dL;⑤不適合OCT檢查過程的病變(血管直徑≥4.0 mm或病變距離每支動脈開口在15 mm之內);⑥支架內再狹窄(定義為隨訪造影時超過50%直徑狹窄);⑦對抗血小板藥物或造影劑過敏;⑧重疊支架;⑨同時置入其它藥物洗脫支架。研究協議經severance醫院倫理道德委員會審批，并且患者在檢查前簽署知情同意書。所有患者均置入雷帕霉素衍生物佐它莫司藥物洗脫支架(ZES，Endeavor SprintTM，美敦力公司，美國)，在介入后即刻、介入3個月和介入9個月時進行冠狀動脈造影和OCT檢查。在介入治療前，如為ACS患者6小時之內行經皮冠狀動脈介入治療者服用負荷劑量氯吡格雷600 mg，6小時以上者服用300 mg，穩定型心絞痛患者介入治療前服用氯吡格雷每日75 mg至少5天。介入治療后所有患者每日服用阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg至少一年。

方法 使用OCT成像系統(Model M2 Cardiology Imaging System，LightLab Imaging Inc.，美國)進行OCT檢查。采用經橈動脈或股動脈入路，應用6F或7F指引導管，0.014英寸影像導絲(ImageWire，LightLab Imaging Inc.，Westford，MA，美國)。成像期間，閉塞球囊(Helios，Avantec Vascular Corp.，Sunnyvale，CA，美國)充盈壓力為0.4～0.6 atm(1 atm=101.325 kPa)，林格液灌注速度為0.5～1.0 ml/s，影像導絲由遠及近自動回撤，所獲得影像儲存于機內以便日后分析［3，4］。

OCT影像分析:對置入支架血管節段的連續橫斷面影像以1 mm間隔(每15幀)進行分析。對每個支架柱評估支架柱貼壁和新生內膜覆蓋情況，測量支架面積和管腔面積，推算新生內膜面積(%)=［(支架面積－管腔面積)/支架面積］×100。支架柱表現為高反射的表面向后投射陰影在血管壁上。管腔表面的新生內膜與支架柱表面之間的距離為新生內膜增生厚度，測量時盡量垂直于兩者。當支架柱上無確定的新生內膜存在時(新生內膜厚度為0 μm)定義為無新生內膜覆蓋的支架柱。測量支架柱和血管壁的管腔面之間的距離，連接兩者之間的測量線盡可能垂直于兩者［5］。當目測發現支架柱與血管壁沒有充分貼合時，通過放大單個支架柱影像進行精確測量支架柱的貼壁情況。佐它莫司藥物洗脫支架貼壁不良定義為支架柱到血管壁間的距離≥110 μm［5，6］。血栓定義為突出于管腔內的富于信號的團塊影，其長度超過250 μm且表面不規則，有高或低后向散射的投影［7］。

臨床隨訪:介入3個月和介入9個月的臨床隨訪中，觀察主要心血管不良事件的發生情況，包括死亡、非致死性心肌梗死、靶血管重建以及臨床支架內血栓事件的發生。

統計分析:計數資料采用頻數和百分數表示，計量資料表示為均數±標準差。單因素方差分析用于比較連續變量，如果偏離正態分布則進行非參數檢驗。應用卡方檢驗或Fisher確切概率對計數資料進行分析。采用SPSS13.0軟件，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

基線資料 30例患者，年齡(62±9)歲，男性18例(60%)，高血壓15例(50%)，糖尿病9例(30%)，高脂血癥18例(60%)，吸煙史6例(20%)，ACS 15例(50%，其中ST段抬高心肌梗死3例、非ST段抬高心肌梗死5例以及不穩定型心絞痛7例)，穩定型心絞痛15例(50%)。30例患者共置入了31個佐它莫司藥物洗脫支架，其中左前降支12個(38.7%)，右冠狀動脈11個(35.5%)，左回旋支8個(25.8%)。平均支架直徑是(3.0±0.4)mm，支架長度(22.0±5.3)mm，最大球囊擴張壓力是(16.2±1.9)atm。美國心臟病學會/美國心臟協會冠狀動脈分型標準A型或B1型病變13處(41.9%)，B2型或C型病變18處(58.1%)。

佐它莫司藥物洗脫支架置入后OCT分析結果管腔面積:介入9個月(5.3±1.3)mm2，小于介入后即刻(7.5±1.7)mm2，差異有統計學意義(P＜0.05);介入9個月小于介入3個月(6.6±1.8)mm2，但差異無統計學意義(P＞0.05)。新生內膜增生面積:介入9個月(28.7±9.1)%大于介入3個月(18.6±7.9)，差異有統計學意義(P＜0.05)。新生內膜增生厚度:介入9個月(265±130)μm 大于介入3 個月(154±77)μm，差異有統計學意義(P＜0.05)。支架柱貼壁不良發生率:介入3個月時(0.2±1.1)%和介入9個月時(0±0)%，顯著低于介入后即刻(6.0±6.2)%，差異有統計學意義(P＜0.05)。冠狀動脈內血栓:介入3個月1個(3.2%)和介入9個月1個(3.2%)，顯著低于介入后即刻11個(35.3%)，差異有統計學意義(P＜0.05)。支架面積和無新生內膜覆蓋支架柱:介入3個月與介入9個月相比差異無統計學意義(P＞0.05，表1、圖1)。介入3個月時有35.4%支架柱的新生內膜增生厚度小于100 μm，介入3個月時31個支架中有27個(87.1%)達到完全新生內膜覆蓋，沒有完全覆蓋的4個支架中，其內膜覆蓋率也達到了98.6% ～99.2%，至介入9個月時則有29個(93.6%)達到完全新生內膜覆蓋。

臨床隨訪結果:介入3個月時無死亡、非致命心肌梗死、靶血管重建以及臨床冠狀動脈內血栓事件的發生，介入9個月時有2例行靶血管重建治療，無其它不良心血管事件發生。

表1 31個佐它莫司藥物洗脫支架置入后光學相干斷層成像分析結果(±s)

表1 31個佐它莫司藥物洗脫支架置入后光學相干斷層成像分析結果(±s)

注:與介入后即刻比較*P＜0.05;與介入 3個月比較△P＜0.05。—:無

個月支架面積(mm2)參數 介入后即刻 介入3個月 介入9 7.5±1.9 7.4±2.1 7.5±2.2管腔面積(mm2) 7.5±1.7 6.6±1.8 5.3±1.3*新生內膜增生面積(%) — 18.6±7.9 28.7±9.1△新生內膜增生厚度(μm) — 154±77 265±130△無新生內膜覆蓋支架柱(%) — 0.1±1.1 0.1±0.4支架柱貼壁不良發生率(%) 6.0±6.2 0.2±1.1* 0±0*冠狀動脈內血栓［個(%)］ 11(35.3) 1(3.2)* 1(3.2)*

圖1 光學相干斷層成像。A:佐它莫司藥物洗脫支架置入3個月影像;B:佐它莫司藥物洗脫支架置入9個月影像

3 討論

目前的研究旨在應用OCT評估雷帕霉素衍生物佐它莫司藥物洗脫支架置入后不同時期的血管愈合情況。結果顯示，在佐它莫司藥物洗脫支架置入后3個月時，大部分支架即達到了完全新生內膜覆蓋，顯示了良好的血管愈合反應，但隨時間延長，9個月時新生內膜繼續增生，較前明顯增厚。

尸解研究顯示，支架置入后的新生內膜覆蓋可以預防晚期支架內血栓發生，可以作為指導雙聯抗血小板治療持續時間的關鍵參數［2］。另外，殘余支架內血栓可作為反映亞急性或晚期支架內血栓的另一重要參數［8］。因此，觀察支架新生內膜覆蓋以及支架內殘余血栓發生情況可以為估測晚期支架內血栓發生提供重要的臨床信息。血管內超聲是目前常用的血管內影像工具，但較低的分辨率(大于100 μm)限制了其在評估支架新生內膜覆蓋中的應用。近來，OCT因其高于血管內超聲10～15倍的分辨率已作為新的冠狀動脈內影像工具用于臨床，其以紅外光做光源，軸向分辨率達10 ～20 μm［3，4］，很容易發現薄的新生內膜并進行定量分析。本研究中，介入3個月時有35.4%支架柱的新生內膜厚度小于100 μm，這樣薄層的內膜增生用血管內超聲檢查是難以發現的。

相比于其它藥物洗脫支架，佐它莫司藥物洗脫支架有不同的特性，其支架柱較薄，涂有磷酸膽堿聚合物，該聚合物模擬紅細胞外膜的天然結構，有良好的生物兼容性。另外，所用藥物Zotarolimus的洗脫時間迅速，在2周之內即可完全洗脫［9］，以上特性決定了支架置入后早期就可能產生有利的血管愈合反應。既往有應用OCT比較西羅莫司藥物洗脫支架和金屬裸支架置入3個月時的新生內膜覆蓋情況［10］，另一項評估不同藥物洗脫支架的研究顯示，大部分佐它莫司藥物洗脫支架置入6個月時有完整的新生內膜覆蓋［11］，但應用OCT動態觀察不同時期佐它莫司藥物洗脫支架的新生內膜覆蓋情況鮮有報道。本研究顯示在佐它莫司藥物洗脫支架置入3個月時99%以上的支架柱均被新生內膜覆蓋，提示在佐它莫司藥物洗脫支架置入早期即有良好的血管愈合反應，但隨時間推移(9個月)，新生內膜繼續增長，致管腔面積較介入后即刻顯著減少，推測與藥物完全洗脫時間過早有關。如果新生內膜覆蓋情況可以預示晚期支架內血栓的發生，那么置入佐它莫司藥物洗脫支架的雙聯抗血小板治療時間是否可以縮短，則需要大規模臨床試驗的驗證。

盡管支架貼壁不良和晚期支架內血栓的關系沒有定論，其與藥物洗脫支架置入后臨床事件發生的關系仍然受到重視［12］。既往血管內超聲研究顯示西羅莫司洗脫支架和紫杉醇洗脫支架的晚期支架貼壁不良發生率分別是3% ～13%和2% ～8%［13，14］，而 ENDEAVOR III血管內超聲研究僅為0.5%。本研究應用OCT的觀察中，介入3個月時支架貼壁不良的發生率較介入后即刻明顯減少，且與介入9個月時比較無明顯差別，顯示了佐它莫司藥物洗脫支架置入后早期良好的血管愈合反應。同樣有利的結果還顯現在支架內殘余血栓的OCT觀察上，盡管介入后即刻較高的支架內血栓發生率，至介入3個月和介入9個月時均僅有1例殘余支架內血栓，此結果或許意味著更低的晚期支架內血栓發生率，而早期和良好的血管愈合可能是其重要原因。已有的ENDEAVOR研究結果也支持這一發現。

本研究局限性:①是一個單中心、小樣本的研究，存在偏倚可能。②由于OCT的分辨率是10～15 μm，低于此的組織結構不能被分辨，因此OCT影像上無內膜覆蓋的支架柱可能不乏組織生長。③沒有對新生內膜性質進行評估。④OCT評估支架新生內膜覆蓋、貼壁不良以及冠狀動脈內血栓的臨床意義仍然尚未確定，需要進一步證實。

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