血清血管內皮生長因子C含量對胰腺癌患者預后判斷的意義

李凱 李明杰 鄭直 何濤 王勇 屈碧輝

·論著·

血清血管內皮生長因子C含量對胰腺癌患者預后判斷的意義

李凱 李明杰 鄭直 何濤 王勇 屈碧輝

目的探討血清血管內皮生長因子C(VEGF-C)含量對進展期胰腺癌患者預后判斷的價值。方法選擇2006年8月至2008年2月間收治的35例進展期胰腺癌患者，采用ELISA法檢測患者血清VEGF-C、CA19-9含量，行KPS評分，應用Kaplan-Meier法計算生存率。log-rank法檢驗不同變量間生存率的差異，Cox回歸模型進行單因素和多因素分析。結果35例胰腺癌患者血清VEGF-C含量平均為(1309±542)pg/ml，顯著高于健康對照者的(278±115)pg/ml(P<0.01)。應用Cox風險模型對影響進展期胰腺癌患者預后因素行單因素分析， KPS評分、血清CA19-9及VEGF-C均為獨立影響因素(χ2=7.208、6.908、3.867，P=0.007、0.009、0.049)；行多因素分析， 血清VEGF-C和KPS評分為獨立影響因素(χ2=4.873，P=0.027；χ2=5.274，P=0.022)。以血清VEGF-C含量1280 pg/ml為分界點，≤1280 pg/ml患者的中位生存時間為10.0個月，平均生存時間為11.3個月， 1年累積生存率為50.0%；而>1280 pg/ml患者分別為6.0、6.3個月和5.9%。兩組間差異有統(tǒng)計學意義(χ2=9.400，P=0.002)。以KPS評分70為界，<70患者中位生存時間為6.0個月，平均生存時間為6.6個月，1年累積生存平均為21.4%；而≥70分者分別為9.0、10.1個月和33.3%，兩組間差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.040，P=0.044)。血清CA19-9值≤200 U/ml與>200 U/ml的兩組患者的平均生存時間(10.0個月比7.8個月)、1年累積生存率(37.5%比21.1%)差異均無統(tǒng)計學意義(χ2=1.910，P=0.167)。結論血清VEGF-C含量可作為判斷進展期胰腺癌患者預后的獨立影響因素。

胰腺腫瘤； 血管內皮生長因子C； CA19-9； KPS評分； 預后

國內外許多研究證實，1997年發(fā)現(xiàn)的血管內皮生長因子C(vascular endothelial growth factor C，VEGF-C)通過腫瘤“淋巴管生成”機制促進腫瘤細胞淋巴結轉移。Tamura等[1]及Mitsuhashi等[2]報道，宮頸癌和非小細胞性肺癌腫瘤患者血清VEGF-C含量與患者術后生存時間呈顯著負相關。近年的研究證實，胰腺癌組織內VEGF-C的表達與其淋巴結轉移及預后密切相關[3-4]。為此，本研究探討血清VEGF-C含量在進展期胰腺癌患者預后評估中的應用價值。

資料與方法

一、研究對象及一般情況

選擇本院2006年8月至2008年2月經(jīng)CT檢查證實的進展期胰腺癌病例35例。其中男22例，女13例；年齡35～78歲，平均(61±11)歲。CT增強掃描顯示胰周主要血管(包括門靜脈主干及其屬支、腹腔干及其屬支、腸系膜上動脈、下腔靜脈、腹主動脈等)中斷、閉塞，癌灶半環(huán)形至環(huán)形包埋而未行手術切除[5]，也未接受正規(guī)放射或化學治療。所有患者均有完整病歷資料及隨訪記錄(隨訪時間1～16個月)，于入組時留取血清標本。另選擇10例健康者血清作為對照。標本置-70℃保存。

二、血清VEGF-C蛋白含量檢測

采用ELISA方法檢測。ELISA試劑盒購自美國BIOSOURCE公司，檢測范圍94.0～6000 pg/ml。按試劑盒說明書操作。根據(jù)標準品450 nm吸光度(A450)值繪制標準曲線，通過標準曲線計算對應的濃度。

三、其他與預后相關指標的檢測

患者入組時評定KPS評分(karnofsky performance scale score)；根據(jù)CT資料計算腫瘤最大直徑；蛋白質芯片(數(shù)康生物科技有限公司)檢測血清CA19-9值(正常參考值界限為37 U/ml)。

四、統(tǒng)計學處理

結 果

一、胰腺癌患者血清VEGF-C蛋白含量及生存率

35例胰腺癌患者血清VEGF-C蛋白含量為275～2316 pg/ml，平均為(1309±542)pg/ml。10例健康對照者血清VEGF-C含量平均為(278±115)pg/ml，胰腺癌患者顯著高于健康者。胰腺癌患者中位生存時間為8.0個月，平均生存時間為8.9個月(95%CI：7.35～10.44)；1年生存率為28.6%(圖1)。

圖1 35例胰腺癌患者生存曲線

二、胰腺癌患者預后因素分析

將35例胰腺癌患者的年齡、腫瘤最大直徑、腫瘤生長部位、KPS評分、血清CA19-9及VEGF-C含量等指標一起納入Cox風險模型進行預后單因素分析，其中KPS評分、血清CA19-9及VEGF-C含量為影響進展期胰腺癌患者預后的獨立因素(表1)。

對上述篩選變量進行多因素Cox回歸模型分析，引入標準為0.10、刪除標準為0.11，采用后退法。最先退出模型的是CA19-9含量(χ2=3.738，P=0.053)，然后是VEGF-C含量(χ2=4.873，P=0.027)，最后是KPS評分(χ2=5.274，P=0.022)，KPS評分、血清VEGF-C含量為影響進展期胰腺癌患者預后的獨立因素(表2)。

表135例胰腺癌患者相關變量Cox回歸模型單因素分析

變量回歸系數(shù)標準誤χ2值P值OR值(95%CI)年齡0.0510.0293.0820.0791.052(0.994～1.113)腫瘤部位0.9020.5862.3660.1242.464(0.781～7.777)腫瘤直徑0.3110.3140.9860.3211.365(0.738～2.525)KPS評分-0.0730.0277.2080.0070.929(0.881～0.980)CA19-90.0050.0026.9080.0091.005(1.001～1.008)VEGF-C0.0010.0003.8670.0491.001(1.000～1.002)

表235例胰腺癌患者相關變量Cox回歸模型多因素分析

變量回歸系數(shù)標準誤χ2值P值OR值(95%CI)KPS評分-0.0530.0235.2740.0220.948(0.906～0.992)VEGF-C0.0010.0004.8730.0271.001(1.000～1.002)CA19-90.0030.0023.7380.0531.003(1.000～1.006)

三、KPS評分、血清CA19-9值及VEGF-C值與胰腺癌預后的關系

全組患者KPS評分平均為(62.71±18.34)分，將KPS評分分為<70分與≥70分兩組。<70分14例，中位生存時間為6.0個月，平均生存時間為6.6個月， 95%CI為4.73～8.46，1年累積生存率為21.4%；≥70分21例，中位生存時間為9.0個月，平均生存時間為10.1個月， 95%CI為8.26～11.97，1年累積生存率為33.3%(圖2)。兩組間的差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.040，P=0.044)。

以血清CA19-9值200 U/ml為界。≤200 U/ml16例，中位生存時間為10.0個月，平均生存時間為10.0個月， 95%CI為7.66～12.31，1年累積生存率為37.5%；>200 U/ml 19例，中位生存時間為7.0個月，平均生存時間為7.8個月， 95%CI為5.96～9.56，1年累積生存率為21.1%。兩組間差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.910，P=0.167)。

圖2 KPS評分<70分與≥70分的兩組病例生存分析

以血清VEGF-C含量1280 pg/ml為分界點[1-2]，≤1280 pg/ml 19例，中位生存時間為10.0個月，平均生存時間為11.3個月， 95%CI為9.08～13.45，1年累積生存率為50.0%；>1280 pg/ml17例，中位生存時間為6.0個月，平均生存時間為6.3個月，95%CI為5.03～7.55，1年累積生存率為5.9%。兩組間差異有統(tǒng)計學意義(χ2=9.400，P=0.002)。

討 論

VEGF-C是特異性的腫瘤淋巴結轉移促進因子。Tamura等[1]采用ELISA法檢測78例非小細胞性肺癌患者血清中VEGF-C含量，其對腫瘤淋巴結轉移的預測敏感性高達85%、特異性達68%，其預測能力明顯高于另2種腫瘤轉移相關因子VEGF與MMP-9。Mitsuhashi等[2]對78例婦科惡性腫瘤的檢測結果顯示，患者血清中VEGF-C含量與患者預后呈明顯正相關。我們以往的研究[3]證實，胰腺癌組織VEGF-C的表達與其淋巴結轉移相關。Hiroshi等[6]報道，胰腺癌組織VEGF-C高表達與低表達者的5年生存率分別為7.7%和30.3%，相差非常顯著。本結果顯示，胰腺癌患者血清VEGF-C蛋白含量較正常健康者顯著升高，經(jīng)Cox回歸模型單因素及多因素分析，均為影響胰腺癌患者預后的獨立因素。以血清VEGF-C 1280 pg/ml為界，≤1280 pg/ml組患者的平均生存時間、1年累積生存率均顯著高于>1280 pg/ml組患者。同樣，KPS評分也是影響胰腺癌患者預后的獨立因素。但它是體質狀況評分，屬保護性因素。

Berger等[7]的研究結果顯示，CA19-9值>200 U/ml的胰腺癌患者預后明顯差，具有一定的預后判斷價值。本結果顯示，血清CA19-9含量在單因素分析中是影響胰腺癌預后的因素，但在多因素分析時被剔除，且血清CA19-9含量≤200 U/ml與>200 U/ml的兩組患者平均生存時間、1年累積生存率均無統(tǒng)計學意義。本結果與Berger等的結果存在一定的差別，可能與本組病例排除根治術后及遠處轉移等類型的病例有關。

目前，國內外以最常使用的腫瘤標志物CA19-9作為判斷胰腺癌預后的輔助指標。本結果顯示，血清VEGF-C較CA19-9對胰腺癌患者尤其是無法切除的進展期胰腺癌患者的預后評估更具有一定的應用價值。當然，尚需通過大樣本、多分期的病例進行更深入地研究和驗證。

[1] Tamura M,Oda M,Matsumoto I,et al.The combination assay with circulating vascular endothelial growth factor (VEGF)-C,matrix metalloproteinase-9,and VEGF for diagnosing lymph node metastasis in patients with non-small cell lung cancer.Ann Surg Oncol,2004,11:928-933.

[2] Mitsuhashi A,Suzuka K,Yamazawa K,et al.Serum vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF-C levels as tumor markers in patients with cervical carcinoma.Cancer，2005,103:724-730.

[3] 李凱,李明杰,何濤,等.血管內皮生長因子C在胰腺癌中的表達及其對淋巴結轉移的影響.中華醫(yī)學雜志,2009,89:2386-2390.

[4] Duff SE,Li C,Jeziorska M,et al.Vascular endothelial growth factors C and D and lymphangiogenesis in gastrointestinal tract malignancy.Br J Cancer,2003,89:426-430.

[5] 徐王磊,李寧,金法.超聲內鏡對胰腺癌可切除性評估的價值分析.實用腫瘤雜志,2007,22:311-313.

[6] Hiroshi K,Sonshin T,Kousei M,et al.Impact of vascular endothelial growth factor-C and -D expression in human pancreatic cancer:Its relationship to lymph node metastasis.Clin Cancer Res,2004,10:8413-8420.

[7] Berger AC,Meszoely IM,Ross EA,et al.Undetectable preoperative levels of serum CA 19-9 correlate with improved survival for patients with resectable pancreatic adenocarcinoma.Ann Surg Oncol,2004,11:644-649.

2010-06-24)

(本文編輯：呂芳萍)

ValueofserumconcentrationofVEGF-Cintheprognosisofadvancedpancreaticcancer

LIKai,LIMing-jie,ZHENGZhi,HETao,WANGYong,QUBi-hui.

DepartmentofHepatobliaryPancreaticSurgery,MunicipalCentralHospitalofWuhan,Wuhan430014,China

Correspondingauthor:LIMing-jie,Email:likaiyd@yahoo.com.cn

ObjectiveTo investigate the value of serum concentration of VEGF-C in the prognosis of advanced pancreatic cancer.MethodsThirty-five patients with advanced pancreatic cancer were selected from Aug. 2006 to Feb. 2008. ELISA method was used to detect the serum level of VEGF-C, CA19-9 and KPS score was calculated, and survival was analyzed by Kaplan Meier method. The survival difference was calculated by log rank. Cox regression model was used to perform univariate and multivariate analysis.ResultsThe mean serum concentration of VEGF-C was (1309±542) pg/ml in patients with advanced pancreatic cancer, which were significantly higher than that those in normal control [(278±115) pg/ml,P<0.01]. In Cox regression, KPS score, serum CA19-9 and VEGF-C were independent factors (χ2=7.208, 6.908, 3.867,P=0.007, 0.009, 0.049). In multivariate analysis, serum VEGF-C and KPS score were independent factors (χ2=4.873,P=0.027, χ2=5.274,P=0.022). Using serum concentration of VEGF-C at 1280 pg/ml as the cut-off point, the mean survival of patients with VEGF-C ≤1280 pg/ml was 10.0 months, and the median survival was 11.3 months, 1 year cumulative survival was 50.0%; while they were 6.0 months, 6.3 months and 5.9% in patients with VEGF-C>1280 pg/ml, and the difference was statistically significant (χ2=9.400,P=0.002). Using KPS score 70 as the cut-off point, the mean survival of patients with KPS <70was 6.0 months, and the median survival was 6.6 months, 1 year cumulative survival was 21.4%; while they were 9.0 months, 10.1 months, 33.3% in patients with KPS score≥70,and the difference was statistically significant (χ2=4.040,P=0.044). The difference of the median survival, 1 year cumulative survival in patients with CA19-9 ≤200 U/ml or >200 U/ml was not statistically significant (10.0 monthsvs. 7.8 months, 37.5%vs. 21.1%; χ2=1.910,P=0.167).ConclusionsSerum concentration of VEGF-C can used as an independent factor for predication of prognosis of patients with advanced pancreatic cancer.

Pancreatic neoplasms; Vascular endothelial growth factor C; CA19-9; Karnofsky performance scale score; Prognosis

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.03.003

430014 武漢，武漢市中心醫(yī)院肝膽胰外科

李明杰，Email:likaiyd@yahoo.com.cn