糖尿病患者血糖調控的困惑與對策

劉 萍 邱明才

血糖達標，對醫生和患者而言是一件十分重要的工作，但在臨床工作中，有相當比例的糖尿病患者的血糖居高不下，醫生只有通過增加胰島素的劑量或應用胰島素泵來達到降低血糖的目的。但仍有許多患者的血糖不達標，更有甚者，越是增加胰島素的劑量，血糖越高，特別是空腹血糖。當治療無效時，一些醫生就會采用狂轟亂炸的治療模式，各種藥物一起上陣，患者的醫療費用直線攀升。人工合成的胰島素是醫生調控血糖的重要手段，但并非唯一的手段，其他各種類型的口服藥也是非常重要的降低血糖的手段。在一些情況下，醫生可能會選用幾種藥物聯合治療來達到降低血糖的目的。然而，當治療結果距離期許的目標越來越遠時，醫生就會感到困惑和無奈，患者也會表現出難以忍耐的焦急和躁動不安，空腹血糖比較高時尤為如此。

一般認為，胰島素的絕對不足和（或）相對不足是導致血糖升高的重要原因。其實，機體對血糖調控的機制十分復雜。不僅降糖激素（人體內唯一的降糖激素是胰島素）不足可以引起高血糖，若升糖激素（如胰高血糖素、皮質醇、生長激素和腎上腺素等）過高，也可以出現高血糖。當應用胰島素劑量過大時，患者會出現低血糖的癥狀，如心悸、氣短和全身冷汗等，少數患者可同時出現低血壓、心律紊亂，嚴重者可以死亡，然而多數患者不會出現上述癥狀和危象。在服用糖水后，上述癥狀可能會迅速消失，但血糖會出現大幅度反彈，出現明顯的高血糖，這就是所謂的Somagy現象。這時候患者的血糖像是一匹難以駕馭的野馬，若要再增加胰島素的劑量，患者和醫生都要承擔非常大的風險，而若減少胰島素又似乎與我們調控血糖的理念相悖。其主要原因是人體內升糖激素與降糖激素之間存在著嚴重不平衡，從而導致患者血糖忽高忽低。筆者高糖血癥的概念已經提出許久了，關于糖毒性對人體的傷害的討論也有很久了，隨后又出現了脂毒性理念，然后又有人提出糖尿病是一種血管病的觀點，不一而足。筆者于6年前提出，大多數糖尿病的發生與免疫損傷有關，糖尿病可導致患者出現多器官損傷[1]。據臨床研究發現，糖尿病合并垂體損傷的患者非常多，即患者至少有2個內分泌腺體即胰腺和垂體受損，極個別的患者還可能出現阿狄森病（Addison’s病），即胰腺和腎上腺都受損，患者的乳暈和掌紋變黑。在這種情況下，腎上腺皮質激素的不足就顯得比胰島素缺乏更為重要，因為后者是維持人體生存最重要的激素。適時地補充腎上腺皮質激素是挽救患者生命的正確選擇。由此可見，血糖過高或過低都與體內升糖激素和降糖激素失衡有關。所以，維持上述兩類激素對血糖調控的平衡是獲得血糖達標的重要前提。

正常情況下，人體分泌的胰島素量只有20～30 U，所以普通患者每日應用的胰島素量最多不應超過40 U。如果每日40 U胰島素仍不能將血糖調控好，繼續增加胰島素不會把血糖降下來，有可能走向反面。在此情況下，可以采用相反的思路去治療，即減少每日的胰島素用量，加上少量的升糖激素（如氫化考地松20 mg或醋酸潑尼松5 mg），以補充升糖激素的不足，使兩類激素間取得一定程度的平衡。

其理由之一是，許多患者存在腎上腺皮質激素的不足，如Addison’s病和腺垂體病變，后者的發病率遠高于前者。在急性期，糖尿病患者可以合并垂體炎，青少年糖尿病患者可見垂體增大，垂體柄增粗或左偏，而成年發病的糖尿病患者的垂體核磁檢查可以發現鞍上池下疝，見圖1、2，嚴重者可以有空泡蝶鞍或垂體周圍的占位病變，性質各異。這是垂體炎后組織纖維化，垂體萎縮，體積變小的必然結果。腦脊液下沉，進一步壓迫垂體，垂體功能低下就會逐漸顯現出來。這些患者的血鈉偏低，甚至出現低鈉血癥。血皮質醇的檢測結果在無任何應激的條件下為正常低值或低于正常，腎上腺皮質激素（ACTH）多偏低，但尿皮質醇均低于正常。當有應激存在時，ACTH和皮質醇甚至可以高于正常。所以，醫生應把血鈉水平與ACTH和血尿皮質醇結合起來進行分析，從而判斷胰島素用量的多少。當胰島素用量過多時，血皮質醇水平普遍升高。這時應該適當地減少胰島素的用量，同時補充20 mg氫化可的松（也可以用5 mg醋酸潑尼松代替），就可以取得血鈉上升和血糖下降的結果。在絕大多數的情況下，這種方法是有效的，筆者已有十幾年的成功經驗。因為鞍上池下疝是一種無法治療的疾病，所以應用激素替代療法是較無奈的選擇。

圖1 核磁共振顯示糖尿病患者存在的鞍上池下疝（矢狀位）

圖2 核磁共振顯示糖尿病患者存在的鞍上池下疝（側位）

胰島素抵抗也是導致醫生增加胰島素用量的又一重要原因。傳統的胰島素抵抗與脂肪細胞內的過氧化物酶體增生物激活受體（PPAR）-r有關，導致胰島素不能參與血糖的調控，羅格列酮和吡格列酮的作用機制就在于此。該藥不同于其他藥物的作用就在于該藥起效慢，大約需要2個月的時間。而絕大多數口服藥物需要幾分鐘或幾十分鐘就可以產生作用。為什么該藥起效的時間如此之長呢？筆者在臨床上開展的三角肌活檢則從另外一個方面來詮釋為什么應用大劑量的胰島素，血糖仍居高不下的原因。筆者至今已經完成了500多例患者的三角肌活檢，僅原發性醛固酮增多癥患者的三角肌為陰性，其他與腫瘤無關，與先天性疾病無關的內分泌疾病均存在不同程度和不同組合的免疫球蛋白和補體的沉積，如IgG、IgA、IgM、C3、C1q和纖維相關性抗體（fibrin-related antibody，FRA），其中以IgG和FRA居多[2]，見圖3。所以，筆者認為絕大多數糖尿病應該是一種自身免疫性疾病，是一種多器官受到免疫損傷的疾病。即胰島與其他各種器官同時受損，高血糖首先出現，臨床醫生就把高血糖稱為糖尿病，而其他器官的病變相對較晚出現或不如高血糖容易被發現，則誤認為是糖尿病的慢性并發癥。三角肌活檢則是對傳統理論的最有力的挑戰。當遇到患者的胰島素用量足夠而血糖又居高不下時，三角肌活檢則可以幫助我們找到打開有效降低血糖大門的鑰匙。筆者試用醋酸潑尼松（5 mg/次，3次/d）去治療肌肉細胞表面的免疫復合物，可在1周內大幅降低空腹血糖。隨著時間的推移，血糖會出現平穩地下降，無論是空腹血糖，還是餐后血糖。更有甚者，患者可以出現低血糖，這就需要醫生減少胰島素的用量，以免出現嚴重的低血糖。就眼前目的而言，采取科學的方法把血糖降到醫患雙方都能接受的水平是醫生必須要完成的任務。但就糖皮質激素的藥理學作用而言，糖皮質激素具有肯定的升糖作用，但該藥一旦進入人體后，其作用就變得非常復雜。一方面，糖皮質激素本身具有肯定的升高血糖的作用，另外一方面，它又具有補充機體腎上腺皮質激素的功能。非常重要的是，如此劑量的糖皮質激素還有肯定的免疫抑制作用，使得肌肉細胞表面的免疫復合物被去掉，暴露肌肉細胞表面的胰島素受體，使得胰島素可以與其受體結合，將葡萄糖變為6-磷酸葡萄糖進入細胞內，從而使血糖下降。這是一種全新的降低血糖的理念，聽起來似乎有些匪夷所思，但不進行研究，不開展活組織檢查，則很難理解并實施上述的治療理念。面對居高不下的高血糖，醫生也就只有望天長嘆的權利了。

疾病是復雜的，很難用一種簡單的思維方法解決患者的所有問題。關鍵還是要認真分析病情，進行個體化治療。根據患者的具體病情采取適合患者的治療理念和治療方法才是為患者解除疾苦的正確治療途徑。任何千篇一律的治療方法和治療手段都是不可取的，也不可能取得滿意療效。另一方面，任何理論只有在實踐中得到檢驗，要在患者身上得到驗證。特別是臨床工作更是千變萬化，沒有固定的、僵化的治療模式可供參考。靈活機動的治療思維和認真科學地分析病情是采用合理科學治療方法的前提。沒有正確理論的指導，只會人云亦云，鸚鵡學舌般地去治療高血糖是很難達到患者預期的。

[1]高樺，邱明才.應加強對部分2型糖尿病患者多器官免疫損傷的研究[J].中華醫學雜志,2005，85（12）：793-795.

[2]邱明才，鄭方遒.三角肌活檢：揭示胰島素抵抗全新機制[J].中國醫學論壇報，2010-4-29.