神經遞質與睡眠覺醒及學習記憶的關系研究

王雅麗(綜述),黃俊山(審校)

(1.福建醫科大學附屬協和臨床醫學院中醫科,福州 350004;2.福建省中醫藥研究院,福州 350003)

人的一生約有 1/3的時間是在睡眠中度過的,睡眠作為維持生命所必需的過程,是機體復原、整合和鞏固記憶的重要環節,是健康不可缺少的組成部分。神經遞質是神經末梢分泌的化學組分,許多神經遞質通過突觸傳遞的方式參與體內各種活動,如睡眠與覺醒、學習與記憶等。對睡眠的各種研究近些年越來越受到關注,現從神經遞質與睡眠覺醒和學習記憶的關系方面出發,闡述神經遞質對睡眠覺醒及學習記憶的影響。

1 概 述

1.1 睡眠 睡眠是由于腦的功能活動而引起的動物生理性活動低下,給予適當刺激可使之達到完全清醒的狀態。根據睡眠過程中腦電圖表現、眼球運動情況和肌張力變化,將睡眠分為非快速眼球運動睡眠(non rapid eye movement sleep,NREMS)和快速眼球運動睡眠(rapid eyemovement sleep,REMS)兩種時相。傳統觀點認為,NREMS的特征是腦電圖慢波和機體處于休息狀態,故又稱為慢波睡眠,其主要作用是促進生長、消除疲勞及恢復體力[1];REMS以腦電圖低幅快波和肌肉松弛為特征,又稱快波睡眠或異相睡眠,有助于記憶形成及鞏固、促進腦成熟發育及腦功能修復等[2]。研究認為,睡眠是中樞神經系統內一種主動的神經調節過程,與中樞神經系統內某些特定結構 (腦干的中縫核、孤束核,腦橋背內側被蓋的藍斑頭部,視交叉上核和丘腦等)及中樞神經遞質的作用關系密切[3]。

1.2 神經遞質 在中樞神經系統中,突觸傳遞最重要的方式是神經化學傳遞。腦內神經遞質分為生物原胺類、氨基酸類、肽類及其他類。生物原胺類神經遞質包括多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素和 5-羥色胺。氨基酸類神經遞質包括氨酪酸、甘氨酸、谷氨酸、組胺與乙酰膽堿。肽類神經遞質分為內源性阿片肽、P物質、神經加壓素、膽囊收縮素、生成抑素、血管加壓素、縮宮素和神經肽 Y等。其他神經遞質有:核苷酸類、花生酸堿及一氧化氮等。重要的神經遞質有乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺、一氧化氮及組胺等。

1.3 睡眠剝奪 睡眠剝奪是指機體因為環境或自身的原因導致正常量的睡眠無法得到滿足的狀態。實驗性地剝奪人或動物的睡眠是一種研究睡眠的生理意義及其必要性的可行方法。研究證實,睡眠剝奪會引起體內神經遞質發生改變,會導致機體學習、記憶能力下降,并且隨著睡眠剝奪時間的延長,認知功能的下降更明顯。睡眠剝奪引起的記憶損害在睡眠恢復之后可以改善[4]。

2 神經遞質在睡眠與覺醒中的作用及其對學習記憶的影響

睡眠與覺醒周期與神經遞質的改變有關。睡眠剝奪也會引起這些神經遞質含量的增加或減少,是一種調節睡眠的因素。這些主要神經遞質的改變對學習記憶也起不同作用。現將乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺、一氧化氮和組胺等幾種主要的神經遞質在睡眠-覺醒和學習記憶中的作用介紹如下。

2.1 乙酰膽堿 乙酰膽堿是一種與睡眠和覺醒有關的神經遞質,對維持覺醒時的身體警覺和大腦皮質活動具有重要作用,在覺醒和異相睡眠時均具有增強覺醒和延長大腦皮質活動的作用。膽堿能受體是以乙酰膽堿為配體的受體,可分為毒蕈堿受體和煙堿受體。研究發現,對大鼠進行部分睡眠剝奪后,大鼠體內膽堿能水平增高;毒蕈堿受體的密度受睡眠剝奪時間的影響較小,受應激影響明顯[5]。腹膜內注射尼古丁后 1 h內可明顯增加覺醒量,減少NREMS和 REMS[6]。關于乙酰膽堿對學習記憶的影響研究較多。中樞膽堿能通路是構成學習記憶的主要通路,膽堿能系統中各成分在正常人腦中的主要作用已經被研究證實。相比慢波睡眠來說,REMS是乙酰膽堿高效、覺醒樣活性的標志,乙酰膽堿可促進突觸可塑性過程,而突觸可塑性是記憶形成的前提。膽堿能受體阻斷劑可明顯影響記憶鞏固[7]。

2.2 去甲腎上腺素 去甲腎上腺素主要與 REMS及覺醒的維持有關。去甲腎上腺素的藍斑神經元對睡眠與覺醒起調節作用,其在覺醒狀態有高度活性,在NREMS期緩慢釋放,在REMS期則完全靜止。腦干的去甲腎上腺素核團也參與睡眠的調節[8]。體內缺乏去甲腎上腺素的小鼠,睡眠與覺醒的模式可發生改變,其睡眠潛伏期縮短,睡眠剝奪后需要強刺激才能喚醒,雖然缺少 REMS,但在 24 h內其總睡眠時間增加[9]。另外,去甲腎上腺素促進情感記憶的形成。去甲腎上腺素的釋放增加可誘導覺醒,通過β受體發出信號獲取情感記憶。基底外側杏仁核是去甲腎上腺素活性的關鍵位點,從基底外側杏仁核直接注入去甲腎上腺素也可增強記憶,而破壞基底外側杏仁核或注入β受體拮抗劑可阻斷記憶的鞏固[10]。

2.3 多巴胺 多巴胺在覺醒狀態中起著極其重要的作用,其作用是通過多巴胺能神經系統來發揮的。多巴胺能神經元主要分布于中腦腹側被蓋區和黑質致密部。大量的數據顯示多巴胺是調節行為覺醒的關鍵遞質,但它在睡眠調節中的作用尚未明確,如多巴胺受體的劑量、受體激動劑、受體拮抗劑等是增加或是減少慢波睡眠和異相睡眠,這些問題有待繼續研究[11]。多巴胺受體有五種亞型,腦內最主要的受體是第一和第二受體。用選擇性多巴胺第二受體激動劑吡貝地爾可促進 REMS。電生理檢查結果表明,在 REMS睡眠剝奪 96 h后的恢復期,多巴胺第二受體阻滯可導致 REMS明顯減少[12]。多巴胺也可影響學習記憶,有研究表明[13],高劑量的多巴胺第一受體阻斷劑在可視平臺中可延長逃避潛伏期,降低游泳速度,并且高劑量的多巴胺第二受體阻斷劑舒必利可損害大鼠隱匿平臺的空間航行能力,而對可視平臺的學習和游泳速度沒有影響。

2.4 5-羥色胺 5-羥色胺由色氨酸通過色氨酸羥化酶的作用生成 5-羥色氨酸,再經脫羧酶的作用而生成。5-羥色胺作為上行激活系統的重要組成部分,在維持覺醒和警覺狀態中發揮重要作用。5-羥色胺神經元在覺醒期放電活躍,NREMS期活動減弱,REMS期則停止放電[14],并在覺醒狀態下通過氨酪酸抑制睡眠中樞腹外側視前區的活動[15]。研究發現,用強迫運動法對大鼠進行慢性睡眠剝奪可引起突出后5-羥色胺受體水平逐漸下降,而單獨的慢性強迫運動不會發生這種改變,并且切除腎上腺的大鼠可發生同樣變化,說明 5-羥色胺受體是不依賴于腎上腺素而發揮作用的。5-羥色胺可調節學習和記憶,Cifariello等[16]的研究表明,向額葉皮質內注射 5-羥色胺受體激動劑可通過 5-羥色胺第一和第七受體的作用損害參考記憶,而對工作記憶并沒有影響。REMS睡眠剝奪可影響額葉皮質內 5-羥色胺的水平增高,同時大鼠的學習記憶能力下降,說明 REMS睡眠剝奪對大鼠學習記憶能力的影響機制中可能有 5-羥色胺能神經元的參與。

2.5 一氧化氮 一氧化氮屬于自體活性物質之一,它有一系列的作用,如突觸可塑性、睡眠與覺醒和激素分泌的調節。一氧化氮對機體具有保護和損傷的雙重作用,一方面生理劑量的一氧化氮可以通過環磷酸鳥苷消耗氧自由基,具有保護腦細胞的作用;另一方面過量的一氧化氮可轉化為作很強的氧自由基,有神經毒性作用。一氧化氮在體內易與氧和血紅蛋白結合而失去活性,不易被準確定量測定,故對一氧化氮的認識許多來自合成一氧化氮限速酶即一氧化氮合酶的研究。根據酶的細胞或組織來源不同,將一氧化氮合酶分為 3型,即神經元型一氧化氮合酶、免疫型一氧化氮合酶和內皮細胞型一氧化氮合酶,從功能上講,神經元型一氧化氮合酶與認知功能有關,起誘導和維持突觸可塑性作用,調節睡眠、食欲、體溫及神經分泌等[17];內皮細胞型一氧化氮合酶屬于原生型,免疫型一氧化氮合酶屬于誘導型。研究發現,給予選擇性神經元型一氧化氮合酶抑制劑后用多導睡眠儀記錄大鼠的睡眠活動,發現慢波睡眠周期縮短,慢波睡眠與異相睡眠潛伏期延長,而活動和覺醒增加,表明由神經元型一氧化氮合酶產生的一氧化氮對慢波睡眠和異相睡眠起正相調節作用,有利于睡眠[18]。一氧化氮對學習記憶也有影響,給大鼠海馬區注射β淀粉樣蛋白會引起一氧化氮水平增高,損害長期記憶[19]。

2.6 組胺 組胺也是自體活性物質之一,在體內由組氨酸脫羧基而成,也是中樞神經系統中的一種重要的神經遞質或神經調質。組胺是促進覺醒和維持覺醒狀態的一種興奮性神經遞質。下丘腦后部的結節乳頭體核及鄰近區域是組胺能神經元在中樞神經系統中聚集的唯一部位。有研究表明,結節乳頭體核內組胺能神經元促進和維持覺醒[20]。腦內組胺受體主要包括第一與第二受體及抑制組胺合成和釋放的自身受體第三受體。REMS與組胺能阻斷關系密切,選擇性組胺第一受體拮抗劑氯苯那敏可完全阻斷固定化應激引起的 REMS增多,且氯苯那敏可能通過第一受體抑制膽堿能神經元,使 REMS減少[21]。研究發現,結節乳頭體核中的阿糖腺苷可通過組胺第一受體抑制組胺能系統,并促進 NREMS[22]。組胺也可能通過增強基底核的膽堿能神經的活性增加海馬內膽堿含量而改善認知能力[23]。

3 小 結

睡眠與覺醒是由不同腦區和多種神經遞質參與的復雜過程,目前對睡眠的研究越來越多,但睡眠的機制尚未明確。一種神經遞質可能同時調節睡眠和覺醒,幾種神經遞質之間可能互相影響,抑制或促進睡眠。睡眠可改善學習記憶,睡眠剝奪可引起神經遞質發生變化,這些遞質的增減又對學習記憶能力產生一定影響,但其明確機制尚待進一步研究。另外,其他物質如免疫調節物質、激素、肽類等,它們可能也參與調節了睡眠-覺醒過程,并影響著機體的學習記憶能力。

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