缺血性腦血管病導致認知障礙的研究進展

劉妍君，雒 揚，滕慶蘭（綜述），瞿學棟※（審校）

（1．蘭州大學第二醫院神經內科，蘭州 730030;2．蘭州大學第二醫院介入放射科，蘭州 730030）

腦血管疾病是神經科最常見的疾病，具有較高的發病率和病死率。缺血性腦血管病（ischemic cerebrovascular disease，ICVD）不僅能引起運動功能缺損、言語障礙、吞咽困難、括約肌功能障礙等多種神經功能缺損，還能導致不同程度的認知功能障礙。而由ICVD導致的認知功能障礙的發生率可達 37．1%［1］。認知功能障礙泛指各種原因導致的各種程度的認知功能損害，又稱為認知功能衰退、認知功能缺損或認知殘疾［2］。長期以來，人們更多地關注如何降低腦血管病的發病率以及神經功能的康復，對于腦血管病引起的認知功能障礙并未給予足夠的重視。隨著我國的人口老齡化的發展，如果不采取干預性措施，卒中導致認知障礙的患者比例有逐年增高的趨勢。現就ICVD后認知障礙的相關概念、危險因素、臨床表現、診斷和防治措施的研究進展予以綜述。

1 血管性認知障礙的概念

我國現有500萬～700萬腦血管病病例，年發病率為150/10萬例，病死率為120/10萬，每年約有195萬新發病例，約有156萬人死于卒中［3］。約1/3的ICVD的患者會發生不同程度的認知功能障礙。隨著研究的深入，人們發現以往的血管性癡呆概念存在明顯的滯后性，延誤了對患者防治的最佳時機，進而提出了一個新的概念——血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）。綜合國際研究進展，VCI是由腦血管病危險因素、明顯或不明顯腦血管病引起的從輕度認知障礙到癡呆的綜合征［4］。本病起病常隱匿，病程進展緩慢，呈漸進性加重，成為血管性癡呆高發病率的主要原因［5］。目前根據臨床表現，血管性癡呆分為三個亞型:未達到癡呆的早期VCI（即無癡呆型血管性認識障礙）、血管性癡呆和混合性癡呆，其中無癡呆型血管性認識障礙是VCI最常見的亞型［6，7］。這個概念涵蓋了血管性認知功能損害從輕到重的整個發病過程。

2 VCI的危險因素

ICVD的患者大多數伴隨有其他疾病，其中有一些疾病既是ICVD的危險因素，其本身又可引起認知功能的損害，如高血壓病、糖尿病、血脂異常等。①研究表明，高血壓病是引起VCI的獨立危險因素。Pathak等［8］的前瞻性研究顯示，收縮壓升高是認知功能減退的危險因素。Ankolekar等［9］研究表明，收縮期高血壓與卒中復發相關，認知功能改善與血壓下降相關，降低血壓與減緩認知障礙的發生呈正相關。②糖尿病是VCI的另一個獨立危險因素。一項系統評價表明，糖耐量異常與認知功能損害顯著相關，其中詞語記憶受損明顯，而其他認知功能障礙較少，并且其對認知功能的影響隨著年齡的增高而增大［10］。③血脂異常也可以引起 VCI。Solomon 等［11］的研究顯示，中年階段血漿膽固醇水平增高是晚年認知功能損害的危險因素，可能與血漿膽固醇水平增高導致的血管病變有關。高膽固醇血癥能顯著增加VCI的患病率，而服用降脂藥能使發生VCI的風險明顯降低。④大量研究表明，高血壓病、糖尿病以及高脂血癥是導致動脈粥樣硬化的危險因素，而動脈粥樣硬化是ICVD的重要病理學基礎。Lee等［12］指出，動脈粥樣硬化所致頸動脈內膜中膜增厚與顱內血管狹窄程度以及首次ICVD后的認知障礙密切相關，頸動脈內膜中膜越厚，認知功能下降越顯著。因此，頸動脈內膜中膜增厚是ICVD后認知障礙的獨立危險因素。⑤近年研究表明，高同型半胱氨酸血癥是ICVD的一個新型獨立危險因素。談曉牧等［13］對121例急性缺血性卒中患者進行研究發現，空腹血漿總同型半胱氨酸水平增高的患者認知功能損害更嚴重，推測可能與高水平同型半胱氨酸的血管毒性作用及其造成的氧化應激有關。⑥腦白質疏松（leukoaraiosis，LA）是指皮質下（特別是腦室周圍）深部白質因缺血等因素的影響出現的脫髓鞘病變。目前研究表明，LA與缺血性卒中關系密切，其嚴重程度可作為缺血性腦血管病臨床轉歸的一個預測指標［14］。⑦其他危險因素。腦卒中的再發及多次腦卒中史也是引起認知功能急劇下降的重要原因之一，且ICVD的急性期較恢復期患者更易發生認知功能損害。廖小平等［15］通過對急性期一側單一病灶60例患者認知障礙的調查發現，神經功能缺損減退嚴重者更易患認知功能障礙。還有研究表明，腦梗死的數量及位置等都是引起認知功能障礙的關鍵因素。

3 VCI的臨床表現

VCI的臨床表現多種多樣，其發病過程和臨床表現之間存在顯著的差異［16］。為了方便描述病情，目前根據臨床表現將VCI分為輕、中、重3種類型。輕度:記憶力保留而注意力和執行功能障礙，可有行動和信息處理上的遲緩，抑郁、情緒不穩、意志喪失、情感淡漠等精神癥狀;中度:語言、視覺空間技能、記憶、情感、人格和認知（計算、概括、判斷等）存在一項或兩項受損，但未達到癡呆程度，可有或無神經系統局灶性體征;重度:即為腦血管病引起的癡呆，表現為生活不能自理，甚至可出現幻覺、妄想等精神癥狀。

4 VCI的診斷

對于ICVD患者，首先要確定是否存在認知障礙，再確定其與ICVD的關系。因此，不僅要對患者進行常規的病史采集和神經系統體格檢查，還要進行高級神經功能檢查。

4．1 ICVD后認知障礙的診斷要點 ①有ICVD病史，引起局灶性神經功能缺損，并有相應的影像學改變;②有認知障礙的表現，且認知障礙與ICVD的發病時間具有相關性，即認知障礙發生在ICVD后3個月內，呈突發性或階梯性下降。

4．2 神經心理學量表評定 神經心理學量表是對認知功能損害程度進行評價的重要方法。簡易精神狀態量表是目前最常用的認知障礙篩查量表，但是具有一定的局限性。近年來，國際上多采用蒙特利爾認知評估量表作為認知功能的篩查工具。該量表聯合應用記憶與執行功能檢查能早期發現輕度認知障礙［17］，不僅注重執行功能檢查，而且還涉及包括語言功能、抽象思維能力、注意力、記憶力、計算力和定向力等其他方面認知功能的檢查，對于卒中后認知障礙的篩查明顯優于同類量表檢查。

4．3 影像學檢查 神經影像學檢查是診斷ICVD的重要檢查手段，包括電子計算機X線斷層掃描技術（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），可顯示梗死灶的位置、白質脫髓鞘、腦皮質萎縮、海馬體積的改變等影像學表現。根據病變部位和大小，對VCI的責任病灶進行綜合評價。

功能影像學技術的發展使其在認知障礙早期診斷方面的優勢越來越突出。目前研究較多的功能影像學方法包括正電子發射體層攝影、單光子發射計算機體層攝影、功能磁共振成像（functionalmagnetic resonance imaging，fMRI）。

單光子發射型計算機體層攝影和正電子發射體層攝影都是腦功能顯像技術，可以反映腦組織的各種生理過程。這些生理過程包括血流量、局部作用物的代謝、蛋白質合成、細胞膜的傳輸作用和受體的位置密度和分布等，從而能對腦血管疾病以及VCI的早期診斷提供有價值的資料［18］。

廣義的fMRI包括彌散加權成像、灌注加權成像、磁共振波譜成像等。fMRI技術可檢測患者接受刺激后的腦灌注變化，神經細胞受損時表現為區域活性下降。通過已知的功能和解剖結構關系，設計有針對性的認知功能檢查任務，在患者執行此任務的同時進行fMRI檢查，可發現結構改變前就已發生的功能變化，為早期診斷認知功能損害提供客觀依據。

5 VCI的防治措施

5．1 預防 ICVD導致認知障礙早期診斷的意義在于早期預防，以延緩或阻止其進一步惡化。①一級預防:改變生活方式，如戒煙、戒酒，合理膳食，適度活動，加強智能鍛煉等。同時，對腦血管病的危險因素進行干預治療也十分重要。大量研究表明，減少血管性危險因素能顯著減少認知障礙的發生。②二級預防:積極識別VCI的高危人群，對于有高血壓、腦動脈粥樣硬化、糖尿病等血管性高危因素的患者，應進行早期篩查及早期干預治療。對于急性腦卒中后防止復發的處理（即二級預防），包括抗血小板聚集和抗凝治療，血壓、血脂與血糖管理，健康宣教及心臟病、頸動脈狹窄、高同型半胱氨酸血癥和短暫性腦缺血發作的干預等［19］。

5．2 藥物治療 大量研究表明，VCI的發病機制與大腦低血流量灌注及腦代謝活動降低有關，所以應用促進腦血液循環及腦代謝水平的藥物在一定程度上可以改善和延緩認知功能障礙的進展。①膽堿酯酶抑制劑:鹽酸多奈哌齊具有高度選擇性、可逆性乙酰膽堿酯酶的抑制作用，長期服用可改善患者的認知狀況及日常生活能力。高修旭等［20］通過對52例患者認知障礙治療的研究證實鹽酸多奈哌齊能改善患者的認知功能障礙。另外一種膽堿酯酶抑制劑——石杉堿，為可逆的、選擇性乙酰膽堿酯酶抑制劑。Ye等［21］用石杉堿改善腦器質性疾病患者記憶和認知能力，認為具有較好的療效。②鈣拮抗劑:尼莫地平是慢通道電依賴性Ca2+拮抗劑，能夠改善患者的認知功能［22］。③奧拉西坦:是一種新的環GABA衍生物，能夠激活腺苷酸激酶，增加合成，有效改善記憶障礙，對缺氧的腦組織有保護作用，能提高記憶，增強學習能力［23］。④其他藥物治療:抗氧化劑如銀杏葉制劑可通過改善腦血液循環及氨基酸受體拮抗作用，保護腦功能;他汀類藥物有調脂和抗炎等作用，能減少心腦血管事件。

5．3 康復治療 認知康復是對發生腦損傷患者的認知能力（包括知覺、記憶和語言障礙）的一種康復治療方法［24］。郭瑞友等［25］研究認為早期康復干預不僅提高患者的軀體功能和日常生活活動能力，對患者的工作能力，情感以及與人交往的能力也有較好的促進作用。目前開展的認知康復方法主要有作業療法，電腦輔助和虛擬認知康復，通過互聯網進行遠程控制的認知康復，內隱記憶康復，無錯性學習，認知神經心理康復以及電針療法等［26］。積極的康復治療可以進一步提高患者的生活質量，以避免損害加重而影響到職業、社會和日常生活能力。

對于ICVD導致的認知障礙，目前已有一定的治療方式，但患者仍然面臨療效不明顯和費用昂貴的問題，所以要采取積極的預防措施，對高危人群進行篩查和干預治療，做到早發現、早治療，以延緩認知障礙進一步發展，改善患者的生活質量，減輕家庭及社會的負擔。同時，對于發病機制的研究，神經心理測驗量表對于認知水平的評價等，都有助于早期診斷認知障礙。此外，認知功能的康復治療受到國內外專家學者的重視，有待進一步研究。

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