Maspin蛋白和p53在卵巢上皮性腫瘤中的表達及兩者的關系

王一兵（綜述），葉 元（審校）

（1．桂林醫學院基礎醫學院，廣西桂林 541001;2．桂林醫學院附屬醫院婦科，廣西桂林 541001）

卵巢腫瘤是女性生殖器常見腫瘤，是女性生殖器三大惡性腫瘤之一，具有起病隱匿、易轉移、易復發的特點。由于缺乏有效的早期診斷方法，所以許多患者自己發覺就醫時，惡性腫瘤已達晚期，其病死率居婦科腫瘤之首，卵巢癌已成為嚴重威脅婦女生命的腫瘤。因此，尋找可靠、準確判斷卵巢癌及其預后的腫瘤標志物是對卵巢癌早期診斷及有效降低病死率的主要方法。

1 Maspin蛋白的起源和結構

Maspin最早發現于正常乳腺和乳腺癌組織，是通過消減雜交法對以上組織進行比較研究時發現的［1］。近年來，大量實驗研究顯示［2］，Maspin 基因對腫瘤細胞的侵襲、轉移、誘導凋亡和新生血管形成等具有抑制作用。Maspin基因位于18q21．3，由7個外顯子和4個內含子組成，表達產物具有375個氨基酸。Maspin的2COOH端附近有一個活性位點環，是主要的反應活性部位。Maspin與Serpin超家族的Ser蛋白激酶抑制物有重要同源性，與卵清蛋白也有31%的同源性。因此，Maspin蛋白對Serpin可能有重要的抑制作用［3］。

Maspin蛋白主要在細胞質定位，也在細胞核或者細胞表面表達，應用RNA印記、組織免疫染色、免疫印跡等技術在人體的許多器官均可檢測到Maspin的表 達［4］。Mohsin 等［5］報 道在浸潤性乳腺癌細胞核和細胞質內均有Maspin蛋白表達，細胞質內表達提示預后不良，而在細胞核內表達提示預后較好，與雌激素和孕激素水平呈負相關。Liu等［6］在研究中發現，Maspin基因具有雌激素的結合位點，序列處于 -90 bp和+87 bp之間，提示 Maspin不同部位的表達可能有不同的生物學行為及臨床意義。因此，臨床上可能以檢測Maspin基因來判斷乳腺癌的預后，也為Maspin蛋白在婦科腫瘤的表達研究奠定了基礎。

2 p53蛋白的起源和結構

p53基因是迄今發現與人類惡性腫瘤相關性最高的抑癌基因，是目前人類腫瘤中最常變化的腫瘤基因［7］。短短10年內，對p53經歷了腫瘤抗原、癌基因、抑癌基因三個認識轉變。p53基因位于人類第17號染色體短臂上（17p13．1），基因全長16～20 kb，由n個外顯子和10個內含子組成。p53基因所編碼的特定蛋白是一種磷酸化蛋白，位于細胞核內，由393個氨基酸組成，相對分子質量為53，因而命名為p53蛋白。此蛋白具有調控細胞周期、誘導細胞凋亡、抑制血管生成和DNA修復等作用。p53基因分為野生型和突變型兩種，其產物也有野生型和突變型兩種［8-10］。p53基因的突變、缺失、失活廣泛存在于各種腫瘤中。其中，突變型p53幾乎見于所有的惡性腫瘤，與腫瘤的惡性程度密切相關，并提示預后不良。

3 Maspin在卵巢上皮性腫瘤中的表達

近年來，在子宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌及妊娠滋養細胞腫瘤中已檢測到Maspin的異常表達，提示Maspin可能為婦科腫瘤的診斷和預后提供預測的條件，從而更早地發現婦科腫瘤并降低其惡化速度。

Maspin在大多數人類組織中有不同程度的表達，據研究表明［11］，Maspin蛋白在正常的腺體組織（如乳腺、前列腺、結腸等）以及口腔鱗狀上皮等中均有高表達，然而在腫瘤組織中呈低表達，并與腫瘤的大小、組織學分化、腫瘤的惡性程度、有無淋巴結轉移、術后或化療后的腫瘤復發以及5年生存率等臨床病理因素有密切相關，表明Maspin有抑制基因發生、發展的可能。而 Sood等［4］研究證明，Maspin在卵巢上皮性癌中的表達遠遠高于其卵巢上皮性良性腫瘤的表達，差異有統計學意義。以上結果提示，Maspin蛋白在卵巢上皮性腫瘤中的表達有別于其他大多數組織和器官的腫瘤，表達呈相反的趨勢，即在卵巢惡性腫瘤中的表達高于良性腫瘤，更進一步說明了卵巢的結構和實質性特點在人體各個器官當中具有其獨特性，研究基因在卵巢中的表達情況有著更深刻的意義。Maspin可能有抑制腫瘤惡性發展的作用，可作為預后預測指標，但最終是否可用于卵巢癌的篩查，仍有待于深入研究。

4 p53在卵巢上皮性腫瘤中的表達

p53具有特異的轉錄激活作用，在DNA損傷時p53蛋白的增加往往是細胞的主要反應之一。因此，此蛋白具有調控細胞周期及轉錄、誘導細胞凋亡、抑制血管生成和DNA修復等作用。p53基因分為野生型和突變型兩種，其產物也有野生型和突變型兩種［12］。正常情況下，野生型 p53（wt p53）基因對細胞周期和凋亡起關鍵性作用，尤其是對受照射、細胞毒制劑、熱療打擊的癌細胞有更大的殺傷作用。當它突變后產生突變型p53（mt p53）基因則抑制凋亡，刺激和促進腫瘤細胞的生長而失去正常的抑癌作用，從而促進細胞的惡性轉化。mt p53幾乎見于所有的惡性腫瘤，是組織突變的原因之一，多認為其與腫瘤的發生發展密切相關，并且是預后不良的標志。

丹麥的一項大規模臨床調查發現［13］，p53與卵巢癌的國際婦產科聯盟分期有明顯相關性，可作為患者復發的預后指標。由此可見，p53的表達隨卵巢腫瘤惡性程度的增高而呈遞增趨勢，說明p53作為一項獨立的危險因素，在卵巢癌中的診斷及預后方面具有一定的應用價值。

5 Maspin蛋白在卵巢上皮腫瘤中表達與p53的相關性

近期研究發現［14］，Maspin蛋白在宮頸鱗癌中的表達與p53蛋白表達有相關性，Maspin蛋白表達與野生型p53呈正相關，而與突變型p53基因表達呈負相關，從而證實，在宮頸惡性腫瘤中，Maspin與p53分別表達相反的作用。體外研究發現［15］，Maspin基因啟動子區域有p53結合位點，野生型p53可直接調控Maspin在腫瘤中的表達，p53與Maspin啟動子上特定位點結合，激活Maspin基因啟動子，增強轉錄活性，使癌細胞中Maspin mRNA含量增加，且轉錄速率增快。Maspin的表達并不單單受野生型p53的影響，還受其他多種基因的調控。有研究同時發現［16］，Maspin表達與突變型p53表達呈負相關，Maspin可能是p53的效應基因［17］。再次證明了Maspin蛋白在卵巢上皮腫瘤的表達與p53相關，這也可能為卵巢癌的早發現、早診斷、早治療提供新方法。

6 結語

Maspin作為Ⅱ類腫瘤抑制基因可負向調節腫瘤細胞的遷移、浸潤轉移、腫瘤血管新生、誘導凋亡等，為惡性腫瘤的診斷和治療均提供了新的發展前景。Maspin在婦科腫瘤中的作用機制，可為婦科腫瘤的早期診斷提供一個新的干預靶點。因此，Maspin作為一種抑癌基因，用免疫組化法檢測蛋白表達水平，可評價卵巢腫瘤的良惡性、惡性程度及預后的情況，盡可能地降低病死率。

［1］白慶，劉晟，朱駿．Maspin基因與腫瘤關系的研究進展［J］．中國現代醫生，2008，46（4）:25-31．

［2］Jang HL，NaME，Lee KH，etal．Maspin polymorphisMassociated with apoptosis susceotibility and in vivo tumorigensis［J］．Int JMol Med，2008，22（3）:333-338．

［3］成少華，白玉賢．Maspin在腫瘤中的表達與反表達［J］．實用腫瘤學雜志，2008，22（2）:178-180．

［4］Sood AK，Fletcher MS，Gruman LM，etal．The paradoxical expression ofmaspin in ovarian carcinoma［J］．Clin Cancer Res，2002，8（9）:2924-2932．

［5］Mohsin SK，Zhang M，Clark M，etal．Maspin expression in invasive breast cancer:association with other prognostic factor［J］．JPathol，2003，199（4）:432-435．

［6］Liu Z，Shi HY，Nawaz Z，etal．Tamoxifen induces the expression of maspin through estogen receptor-alpha［J］．Cancer Lett，2004，209（1）:55-65．

［7］耿海燕，邵淑麗．Survivin和p53蛋白在卵巢上皮性腫瘤中的表達、相關性及意義［J］．中國現代藥物應用，2010，4（3）:8-9．

［8］Herod JJ，Eliopoulos AG，Warwick J，etal．The prognostic significance of Bcl-2 and p53 expression in ovarian carcinoma［J］．Cancer Res，1996，56（9）:2178-2184．

［9］白蒙，胡新榮．p53與宮頸癌的關系探討［J］．中國醫藥導報，2010，7（2）:11-12．

［10］LohruMMA，Ashcroft M，Kubbutat MH，etal．Contribution of two independent MdmZ-binding domains in p14 to p53 stabilization［J］．Curr Bial，2000，10（9）:539-542．

［11］喬麗娟，封全靈，趙靜．上皮性卵巢癌中Maspin、p27表達的相關性及意義［J］．中國婦幼保健，2010，25（10）:1382-1384．

［12］王永蓮，衛建平．X染色體相關凋亡抑制蛋白及p53在卵巢上皮腫瘤的表達及意義［J］．中國藥物與臨床，2010，10（2）:160-161．

［13］Hogdall EV，Christensen L，Hogdall CK，etal．Distribution of p53 expression in tissue froM774 Danish ovarian tumour patients and its prognostic significance inovarian carcinomas［J］．APMIS，2008，116（5）:400-409．

［14］方世蘭，嚴倩，張永欣，等．Maspin蛋白在宮頸鱗癌中的表達及其與p53蛋白表達的關系［J］．中華婦幼臨床醫學雜志，2009，5（4）:41-43．

［15］Rose SL，Fitzgerald MP，White NO，etal．Epigenetic regulation of maspin expression in human ovarian carcinoma cells［J］．Gynecol Oncol，2006，102（2）:319-324．

［16］Oshiro MM，Watts GS，Wozniak RJ，etal．Mutant p53 and aberrant cytosinemethylation cooperate to silence gene expression［J］．Oncegene，2003，22（23）:3624-3634．

［17］方世蘭，嚴倩，張永欣，等．Maspin與p53在宮頸鱗癌中的表達及相關性分析［J］．中國婦產科臨床雜志，2009，10（5）:377-378．