前列腺癌發(fā)病與基因關(guān)聯(lián)的研究進(jìn)展

朱 秀（綜述），鄧松華 （審校）

（1．浙江省腫瘤醫(yī)院病理科，杭州 310022;2．安徽醫(yī)科大學(xué)病理生理學(xué)教研室，合肥 230032）

在歐美前列腺癌是發(fā)病率和病死率排第二位的常見男性惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅人類健康［1］。前列腺癌的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，與環(huán)境、飲食和遺傳等因素有關(guān)，我國雖不是前列腺癌高發(fā)區(qū)，但近年來前列腺癌的發(fā)病率在逐年提高。因此，深入了解前列腺癌的發(fā)病機(jī)制十分重要，現(xiàn)從基因異常的角度對(duì)前列腺的發(fā)病機(jī)制予以闡述。

1 遺傳性前列腺癌

流行病學(xué)證實(shí)前列腺癌有一定的家族遺傳傾向，約9%的前列腺癌和遺傳密切相關(guān)，病例對(duì)照研究顯示有前列腺癌家族史者較無家族史者患前列腺癌的機(jī)會(huì)高2倍［2］。遺傳學(xué)復(fù)合分離分析證實(shí)只有極少的前列腺癌是常染色體顯性突變遺傳，家族性晚發(fā)高齡的前列腺癌X連鎖突變的可能性大。家族性腫瘤基因圖譜分析顯示腫瘤中高表達(dá)的遺傳性等位基因?qū)δ[瘤的易感性有作用。目前，前列腺癌的4個(gè)候選遺傳易感性基因得到普遍認(rèn)同，分別是ELAC2、RNA2SEL和巨噬細(xì)胞清道夫受體1（macrophage scavenger receptor 1，MSR1）基因、CHEK2基因。

1．1 ELAC2基因 ELAC2可能是第一個(gè)被證實(shí)的遺傳性前列腺癌基因，是HPC2位點(diǎn)上的一個(gè)候選基因，定位于染色體17p11，編碼一種金屬依賴性水解酶。最初的突變篩查發(fā)現(xiàn)有4個(gè)移碼突變，另外還有2個(gè)少見的變異型（Ser217Leu和Ala541Thr）。這2個(gè)位點(diǎn)上的錯(cuò)義突變?cè)谇傲邢侔┗颊咧杏休^高的頻率，并且最近的Meta分析顯示ELAC2基因的Ser217Leu和Ala541Thr序列的多態(tài)性與前列腺癌的易感性相關(guān)，并且可能是前列腺癌的低外顯易感性標(biāo)記［3］。

1．2 RNASEL 基因 RNASEL是第一個(gè)報(bào)道的由連鎖分析得到的前列腺癌易感位點(diǎn)，是 HPC1候選基因。RNASEL基因編碼一種廣泛表達(dá)具有潛在活性的核糖核酸內(nèi)切酶，具有誘導(dǎo)干擾素、抗病毒作用，可通過干擾素調(diào)節(jié)的寡腺苷酸依賴的RNA降解通路對(duì)細(xì)胞的分化和凋亡產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，在遺傳性和散發(fā)性前列腺癌中均發(fā)現(xiàn)RNASEL基因的突變［4，5］。

1．3 MSR1基因 MSR1位于8p22，MSR1基因編碼巨噬細(xì)胞消除受體，該受體負(fù)責(zé)吸收細(xì)胞因子，包括細(xì)菌細(xì)胞壁的生成物［6］。MSR1基因組的突變與前列腺癌的發(fā)生相關(guān)，包括遺傳性和散發(fā)性前列腺癌［7］。但最新的報(bào)道顯示［8］，在 163 個(gè)遺傳性前列腺癌家庭的調(diào)查中并未發(fā)現(xiàn)MSR1基因的突變。炎癥是前列腺癌的易感因素，MSR1基因的突變失去對(duì)病毒和細(xì)菌RNA的清除。因此，可誘發(fā)慢性炎癥，可能導(dǎo)致前列腺癌的發(fā)生。

1．4 CHEK2基因 CHEK2基因是p53的一個(gè)上游調(diào)控子。CHEK2基因突變可見于散發(fā)性及家族性前列腺癌，可增加前列腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)性［9］。最近Cybulski等［10］研究發(fā)現(xiàn)，BRCA1、CHEK2 和 NSB1 基因可增加波蘭男性患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，并且發(fā)現(xiàn)CHEK2基因是多個(gè)器官腫瘤的易感基因和遺傳基因，RNASEL、MSR1的突變對(duì)前列腺癌進(jìn)展作用不大。

2 散發(fā)性前列腺癌

大多數(shù)前列腺癌是散發(fā)性腫瘤。散發(fā)性前列腺癌的分子病理機(jī)制包括前列腺癌危險(xiǎn)因素基因的多態(tài)性、體細(xì)胞遺傳改變、前列腺癌進(jìn)展因子，如生長因子、侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)基因等。

2．1 前列腺癌基因的多態(tài)性 至少有1%的前列腺癌患者出現(xiàn)基因的多態(tài)性。Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）4、p27、CYP17、SRD5A2 等基因多態(tài)性的高發(fā)率會(huì)增加前列腺癌的患病率。

2．1．1 TLR4基因 TLR4編碼受體蛋白，在革蘭陰性菌感染后引起的固有免疫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中發(fā)揮重要作用，TLR4序列的多態(tài)性可增加前列腺癌的危險(xiǎn)性［11，12］。

2．1．2 CYP17基因 CYP17基因定位于10號(hào)染色體，編碼P450～17α2羥化酶，在雄激素生物合成代謝中起重要作用。該基因存在三種基因型，即A1PA1、A1PA2和A2PA2。A2等位基因（5'啟動(dòng)子區(qū)域T→C多態(tài)性）被認(rèn)為可以增加基因的轉(zhuǎn)錄效率，從而提高酶的活性，使雄激素合成增多，進(jìn)而增加前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，CYP17的多態(tài)性與遺傳性和散發(fā)性前列腺癌的發(fā)生均有關(guān)［13］。目前，Sarma 等［14］研究顯示，CYP17基因的外顯子1區(qū)域、5'-UTR及胰島素樣生長因子基因的特殊單核苷酸多態(tài)性的基因表型影響前列腺癌的易感性。

2．1．3 SRD5A2基因 SRD5A2位于染色體2q22～23，編碼類固醇5α還原酶Ⅱ型，可使睪酮還原為效力更強(qiáng)的雙氫睪酮，而雙氫睪酮對(duì)前列腺細(xì)胞的生長和分化具有重要作用。SRD5A2基因多態(tài)性可引起5α還原酶活性的改變。Uemura等［15］的研究顯示，在前列腺癌去勢(shì)治療患者中，類固醇5α還原酶是11-脫氧皮質(zhì)酮的新的培養(yǎng)基，它們可以通過調(diào)節(jié)雄激素受體途徑促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的增殖和分化。

2．1．4 維生素D受體 大量的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，維生素D的激素表型可促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的分化，阻止癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。流行病學(xué)調(diào)查顯示［16］，維生素D的表型及其受體的多態(tài)性與前列腺癌危險(xiǎn)性有不可分割的關(guān)系。另外，通過大量的陽光照射和從事大量的戶外職業(yè)可降低進(jìn)展期前列腺癌患者的風(fēng)險(xiǎn)。因此，認(rèn)為維生素D受體的多態(tài)性和陽光照射在前列腺癌的發(fā)病學(xué)中起重要的作用。

2．2 體細(xì)胞的遺傳改變 和其他上皮腫瘤一樣，前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展涉及許多體細(xì)胞基因的改變，包括點(diǎn)突變、缺失、錯(cuò)位、重排以及DNA的甲基化。這種體細(xì)胞基因改變的積累需數(shù)年或數(shù)十年的時(shí)間。和其他的腫瘤相比，異質(zhì)性是前列腺癌的特點(diǎn)，即不同的基因或染色體的改變?cè)诓煌幕颊撸蛲粋€(gè)患者的不同的前列腺癌部位，或同一患者不同病變的不同區(qū)域即可有明顯的不同。這種基因改變受環(huán)境因素和生活方式等的作用而積累，這種積累的結(jié)果和前列腺癌的進(jìn)展明顯相關(guān)。在散發(fā)性前列癌中常發(fā)現(xiàn)，7p（EGFR）、7q（Caveolin-1）、8p（MSR/NKX3．1）、8q（c-myc）、10q（PTEN）、13q（Rb）、16q（E-CAD）、Xq（AR）染色體異常和對(duì)應(yīng)染色體上基因的異常，這些是前列腺癌常見的染色體的突變，但是前列腺癌的致癌作用十分復(fù)雜，其他染色體的基因有可能也參與其中。

2．3 腫瘤抑制基因 同源染色體的丟失或置換最初認(rèn)為可導(dǎo)致腫瘤抑制基因的丟失。腫瘤抑制基因的丟失包括以下幾種觀點(diǎn):①基因啟動(dòng)子的CpG島的DNA甲基化導(dǎo)致一個(gè)染色體或同源染色體的失活;②遺傳基因的功能下調(diào);③其他基因的表達(dá)降低，這些都是由于同源染色體的置換，啟動(dòng)子的甲基化，或其他蛋白產(chǎn)物的變化引起的。

2．3．1 谷胺酰氨硫轉(zhuǎn)移酶基因 谷光甘肽S-轉(zhuǎn)移酶在基因組中充當(dāng)管家基因的作用，它可清除環(huán)境中有關(guān)腫瘤形成因子親電子基團(tuán)和氧自由基，從而避免這些因子對(duì)DNA的損傷。最近發(fā)現(xiàn)大概有90%的前列腺癌和2/3的高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的患者都發(fā)現(xiàn)CpG島的高甲基化，而在正常前列腺細(xì)胞和組織中沒有發(fā)現(xiàn)，CpG島的高甲基化在原發(fā)前列腺癌和轉(zhuǎn)移灶中沒有區(qū)別［17，18］。最近的一項(xiàng)研究顯示，谷光甘肽S-轉(zhuǎn)移酶不同的亞單位（α、μ、π）在良性前列腺上皮、高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變以及前列腺癌中的表達(dá)逐漸降低［19］。因此，谷光甘肽S-轉(zhuǎn)移酶基因的甲基化檢測被認(rèn)為是用于前列腺癌的早期的篩查指標(biāo)。

2．3．2 PTEN基因和p27基因 PTEN基因是前列腺癌重要的腫瘤抑制基因，并且影響另一個(gè)重要的腫瘤抑制基因p27的聚集。PTEN基因編碼磷酸酯酶，是前列腺癌進(jìn)展中體細(xì)胞變化的共同靶體［20］。PTEN是17，21-羥基孕甾烯醇酮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的負(fù)調(diào)節(jié)因子，而磷脂酰肌醇3激酶和其下游分子蛋白激酶B所組成的信號(hào)通路調(diào)控細(xì)胞周期的進(jìn)展和腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄［21］。在人類遺傳性前列腺癌的相關(guān)研究顯示PTEN與p27的B位點(diǎn)是前列腺癌的致癌位點(diǎn)。p27的109編碼區(qū)的核酸位置的改變可以增加進(jìn)展性前列腺癌的危險(xiǎn)因素［22］。

2．3．3 NKX3．1 基因和 KLF6 基因 NKX3．1 定居在8p號(hào)染色體上，是腫瘤抑制基因的候選基因，NKX3．1編碼前列腺特殊同源形基因蛋白，促進(jìn)正常前列腺的生長。KLF6基因?qū)儆阡\指轉(zhuǎn)錄因子家族，在細(xì)胞的增殖和分化過程中起著重要的作用。大量的文獻(xiàn)報(bào)道KLF6和NKX3．1基因是散發(fā)性前列腺癌的腫瘤抑制基因，在前列腺癌中KLF6和NKX3．1基因出現(xiàn)頻繁的等位基因的缺失導(dǎo)致細(xì)胞分化受到抑制［23］。

2．3．4 細(xì)胞應(yīng)急反應(yīng)蛋白1 細(xì)胞應(yīng)急反應(yīng)蛋白1（control and status register 1，CSR1）定位在 8p21，與巨噬細(xì)胞消除受體是一個(gè)家系。CSR1的低表達(dá)是由于CSR1的甲基化所導(dǎo)致。在高侵襲性前列腺癌中，CSR1的被迫表達(dá)可阻止異種移植腫瘤細(xì)胞的生長，阻礙癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，延長患者的壽命。這些都表明了CSR1作為預(yù)測前列腺癌的臨床治療結(jié)果和治療高侵襲性前列腺癌的分子靶標(biāo)有潛在的價(jià)值［24］。

2．3．5 ATBF1 基因 ATBF1 基因定位與染色體16q22區(qū)域，在前列腺癌經(jīng)常出現(xiàn)該染色體位點(diǎn)的丟失。ATBF1轉(zhuǎn)錄因子雖然定位在16q22很小的區(qū)域，但可導(dǎo)致散發(fā)性前列腺癌的體細(xì)胞突變，在許多腫瘤包括前列腺癌中都可發(fā)現(xiàn)編碼區(qū)域21～24核苷酸的丟失。同時(shí)ATBF1表達(dá)降低細(xì)胞的分化頻率，上調(diào)p27腫瘤抑制基因的表達(dá)和下調(diào)AFP癌蛋白的水平。因此，認(rèn)為ATBF1是前列腺癌重要的腫瘤抑制基因的候選基因［25］。

2．3．6 E-鈣黏素基因 鈣黏素屬于細(xì)胞膜糖蛋白家族，通過Ca2+通道調(diào)節(jié)細(xì)胞與細(xì)胞之間的識(shí)別和黏附來抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和浸潤，是已經(jīng)被證實(shí)的腫瘤抑制基因［26］。在前列腺癌中E-鈣黏素基因的啟動(dòng)子發(fā)生了甲基化，因此，E-鈣黏素隨著前腫瘤的進(jìn)展表達(dá)降低。但是在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移細(xì)胞中，E-鈣黏素的表達(dá)是增高的，同時(shí)E-鈣黏素基因的啟動(dòng)子沒有發(fā)現(xiàn)甲基化［27］。

2．3．7 Foxp3 基因 Xp11．22 和 Xq27～28基因位點(diǎn)與前列腺癌的敏感性相關(guān)，但是此區(qū)域的基因表型還沒有被證實(shí)。Foxp3基因位點(diǎn)與Xp11．22很近，兩者之間顯示連鎖不平衡，因此認(rèn)為Foxp3基因位點(diǎn)與前列腺癌的易感性有關(guān)。分析了大量的前列腺癌標(biāo)本，F(xiàn)oxp3在正常的前列腺上皮細(xì)胞核表達(dá)，但是在70%的前列腺癌的核表達(dá)是缺失的，更重要的是Foxp3的缺失可導(dǎo)致前列腺增生和前列腺上皮內(nèi)瘤變。Foxp3的功能研究顯示Foxp3介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄可抑制正常前列腺細(xì)胞的 c-myc的表達(dá)水平。因此，F(xiàn)oxp3被認(rèn)為是前列腺癌的 X-連鎖腫瘤抑制基因［28］。

2．4 癌基因 癌基因是指能導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的核酸片段，它在細(xì)胞的正常生長、分化中起重要作用。

2．4．1 前列腺癌基因3 前列腺癌基因3（prostate cancer gene 3，PCA3）定位于第9號(hào)染色體上（9q21～22），PCA3被表達(dá)為結(jié)合和多聚腺苷酸化的RNA分子，其功能可能為協(xié)調(diào)、多聚腺苷酸化RNA產(chǎn)物，具體功能尚不清楚。但是，Bussemarkers等［29］通過RNA印跡法分析正常前列腺、良性前列腺增生和前列腺癌及其轉(zhuǎn)移性灶發(fā)現(xiàn)，PCA3基因特異性地高表達(dá)于人類前列腺癌細(xì)胞和轉(zhuǎn)移壞死灶中，在正常前列腺、良性前列腺增生細(xì)胞中不表達(dá)或低表達(dá)。這提示PCA3參與前列腺癌的致癌機(jī)制，但具體參與過程還需要后續(xù)大量的研究證實(shí)，目前PCA3為已知的最具前列腺癌特異性的基因之一。

2．4．2 前列腺癌誘導(dǎo)基因1 前列腺癌誘導(dǎo)基因1（prostate tumor inducing gene 1，PTI-1）是從人前列腺癌細(xì)胞系中克隆獲得的發(fā)揮顯性作用的腫瘤誘導(dǎo)基因。研究表明［30］，PTI-1基因具有癌基因特性，在調(diào)控前列腺癌演變過程中發(fā)揮重要作用，前列腺癌患者外周血中可檢測到 PTI-1的cDNA。另外，與前列腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的癌基因還有 Bcl-2基因、c-myc基因、ras基因、C-erbB-2/neu、重組人前列腺特異性基因1等。

2．5 生長因子和生長因子受體

2．5．1 白細(xì)胞介素6 白細(xì)胞介素（interleukin，IL）6調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長和凋亡，它是多功能細(xì)胞因子，如在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子和（或）細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活過程中發(fā)揮多功能作用。前列腺癌患者的組織和血液中可檢測到IL-6，并且前列腺癌細(xì)胞系和臨床標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)IL-6受體的表達(dá)。前列腺癌細(xì)胞慢性接觸IL-6可通過阻斷Rb蛋白的表達(dá)和激活細(xì)胞分裂素（絲裂原）活化蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長［31］。自分泌的IL-6可抵抗前列腺癌細(xì)胞的凋亡，并可增加前凋亡因子Bcl-2家族中骨髓樣細(xì)胞白蛋白1的表達(dá)［32］。另外，通過對(duì)前列腺癌的IL-6的病理生理學(xué)研究顯示［33］，在體內(nèi)和體外的實(shí)驗(yàn)研究中，對(duì)IL-6的分子靶向治療可以降低該疾病的進(jìn)展。

2．5．2 Fas/Fas配體 Fas配體是Ⅱ型穿膜蛋白，F(xiàn)as/Fas配體的復(fù)合物誘導(dǎo)靶細(xì)胞的凋亡。目前，F(xiàn)as/Fas配體復(fù)合物誘導(dǎo)凋亡的失調(diào)認(rèn)為可導(dǎo)致前列腺癌的發(fā)生。另外，目前已經(jīng)被證實(shí)的生長因子及生長因子配體還包括表皮生長因子受體、EPHB2等。

2．6 炎癥 炎癥在人類許多腫瘤中都發(fā)揮作用。至少9%的40歲以上男性患有有癥狀的前列腺炎。大量的研究認(rèn)為炎癥在前列腺癌發(fā)病中有一定作用，同時(shí)流行病調(diào)查顯示服用抗氧化劑藥物或非類固醇類的抗炎藥可減少前列腺癌的發(fā)生率［34］。分子病理學(xué)研究也支持炎癥是前列腺癌重要病因的假說。RNASEL和MSR1編碼的蛋白可能通過感染的反應(yīng)對(duì)宿主易感前列腺癌發(fā)揮重要的作用［35］。除此之外，TLR4編碼受體蛋白在革蘭陰性菌感染的機(jī)體固有免疫的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要的作用。

3 結(jié)語

前列腺癌的遺傳學(xué)基礎(chǔ)、癌基因和抑癌基因與激素/環(huán)境的關(guān)系以及前列腺癌易感基因和轉(zhuǎn)移相關(guān)基因是目前前列腺癌研究的核心問題。腫瘤轉(zhuǎn)移是原發(fā)腫瘤中轉(zhuǎn)移突變細(xì)胞株通過遺傳變異獲得細(xì)胞剛性結(jié)構(gòu)改變，穿過毛細(xì)血管、免疫逃逸，在合適的遠(yuǎn)處組織種植及促進(jìn)新血管生成的能力。通過遺傳背景相似的前列腺原發(fā)灶癌細(xì)胞和轉(zhuǎn)移灶癌細(xì)胞基因表達(dá)的差異，所得到的結(jié)果應(yīng)是可信的研究策略。前列腺癌的發(fā)病相關(guān)基因的研究不僅是對(duì)病理學(xué)診斷有益的補(bǔ)充，而且可對(duì)前列腺癌預(yù)后提供可靠的依據(jù)，同時(shí)也可為前列腺癌的基因治療提供新的治療策略。

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