淺談口服降血糖藥物的作用和應(yīng)用

景 波 姚 力 吳佳林

北京科技大學(xué)醫(yī)院，北京市 100083

糖尿病（DM）是由于胰島素在體內(nèi)的絕對或相對不足而引起糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝紊亂的疾病，是一種慢性進(jìn)行性疾病，主要表現(xiàn)為高血糖及糖尿，目前發(fā)病仍呈上升趨勢。持續(xù)的高血糖會(huì)導(dǎo)致許多并發(fā)癥的產(chǎn)生，如視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)病變及血管并發(fā)癥。因此保持接近正常范圍的血糖水平對于預(yù)防糖尿病并發(fā)癥十分重要。糖尿病主要分為胰島素依賴型（1型即IDDM）和非胰島素依賴型（2型即NIDDM），其中1型約占10%，2型約占90%以上。目前對于糖尿病的綜合治療措施包括飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物、糖尿病教育和自我監(jiān)測。藥物治療包括胰島素和口服降糖藥物治療，口服降糖藥通常是最常用的控制血糖方法［1］。

1 口服降糖藥的分類及作用

目前口服降糖藥一般分為以下五類，即磺酰脲類、雙胍類、苯甲酸衍生物 （非磺脲類胰島素促泌劑）、α糖苷酶抑制劑及噻唑烷二酮（胰島素增敏劑）。

1.1 磺脲類降糖藥 （1）作用機(jī)制：磺脲藥刺激胰島素釋放，不刺激合成。能增強(qiáng)B細(xì)胞對刺激物的敏感性，增強(qiáng)對胰島素的敏感性和對葡萄糖的攝取，降低血糖；（2）適用對象：磺脲藥的適用對象是血糖比較高，但還有潛在胰島素分泌能力（胰島中至少還有30%正常B細(xì)胞）的2型糖尿病患者。血糖，尤其是空腹血糖較高者，以及體重較輕或正常者；（3）不良反應(yīng)：低血糖癥最常見也最危險(xiǎn)，有體重增加的可能。消化道反應(yīng)、皮膚過敏反應(yīng)、血細(xì)胞減少、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)不常見。

1.2 苯甲酸衍生物類降糖藥 結(jié)構(gòu)及作用：苯甲酸衍生物類降糖藥是一種新型非磺脲類胰島素刺激物，與磺脲藥受體相同，但作用位點(diǎn)不同。作用機(jī)制、副作用及適用對象與磺脲藥相似。目前市面上常見的苯甲酸衍生物類包括瑞格列奈（諾和龍、孚來迪）和那格列奈（唐力）。

1.3 雙胍類降糖藥 目前市面上常見的雙胍類降糖藥包括二甲雙胍（美迪康、迪化糖錠、格華止）和苯乙雙胍（降糖靈）。（1）作用機(jī)制：抑制食欲及腸壁對葡萄糖的吸收，加強(qiáng)外周組織攝取葡萄糖和無氧酵解，抑制組織呼吸，生乳酸。雙胍類藥能抑制肝和腎的糖異生作用，雖不刺激胰島素的分泌，但能增強(qiáng)胰島素與其受體的結(jié)合及作用，即一定的胰島素增敏作用；（2）雙胍藥適用對象：包括各型糖尿病，食欲較為旺盛、體重較重者。年齡不太大，無乳酸增高之虞者適用；（3）不良反應(yīng)：主要是乳酸性酸中毒，降糖靈劑量大，老年或者有心、肺、肝、腎病變及缺氧者易發(fā)生。此外還有消化道反應(yīng)如食欲下降、惡心、嘔吐、腹瀉等。對肝、腎功不全者可致肝、腎損害。

1.4 葡萄糖苷酶抑制劑類降糖藥 包括伏格列波糖（倍欣）和阿卡波糖（拜唐蘋、卡博平）。（1）作用機(jī)制：類似于葡萄糖，可與葡萄糖苷酶結(jié)合活性強(qiáng)于葡萄糖，故可抑制該酶的活性；能延緩糖類的吸收，主要降低餐后血糖，同時(shí)緩解餐后高胰島素血癥；（2）適用對象：包括各型糖尿病，尤其是餐后血糖較高者；（3）不良反應(yīng)：拜唐蘋和卡博平服用初期有腹脹、排氣多等消化道癥狀，堅(jiān)持服用或減量可減輕。

1.5 噻唑烷二酮類降糖藥 目前市面上常見的噻唑烷二酮類降糖藥包括羅格列酮（文迪雅）和吡格列酮（卡司平，艾汀）。（1）作用機(jī)制：能增強(qiáng)組織攝取和氧化葡萄糖，增加糖原和脂肪的合成，減少糖原分解和肝糖的輸出，而降低血糖和血漿游離脂肪酸，減輕對B細(xì)胞的“糖毒性”和“脂毒性”作用。在多種水平降低機(jī)體胰島素抵抗，增強(qiáng)胰島素的敏感性，又稱胰島素增敏劑；（2）適用對象：包括各型糖尿病及血糖增高階段者，尤其是胰島素抵抗較重者；（3）不良反應(yīng)：有發(fā)生水腫的可能性（4.8%），ALT高于正常值3倍者不宜使用。

2 常用口服降糖藥的服用方法

2.1 磺脲類降糖藥 磺脲類藥物一般臨床用于各種原因引起的2型糖尿病，尤其是胰島素分泌量不足的患者，本藥不良反應(yīng)可見低血糖、胃腸道反應(yīng)、皮疹等，且磺胺藥過敏者慎用。主要在餐前30min服用。格列本脲（優(yōu)降糖，）2.5mg／片，常用劑量：1.25～5mg，1～3次／d。格列齊特（達(dá)美康）80mg／片，常用劑量：40～80mg，1～3次／d。格列吡嗪（美吡達(dá)）5mg／片，常用劑量：5～10mg，3次／d。格列喹酮（糖適平）30mg／片，常用劑量：30～60mg，2～3次／d。甲磺二冰脲（克糖利）25mg／片，常用劑量：12.5～25mg，2～3次／d。格列美脲（亞莫利，迪北），1mg／片，2mg／片，常用劑量：1～6mg，1次／d。

2.2 雙胍類降糖藥 以二甲雙胍為代表，二甲雙胍一般用于肥胖伴胰島素抵抗的2型糖尿病患者。但嚴(yán)重肝腎功能異常、感染、妊娠、乳酸中毒等患者忌用。一般餐后服用［2］。苯乙雙胍（降糖靈）25mg／片，常用劑量：25～50mg，2～3次／d。二甲雙胍（格華止）250mg／片，常用劑量：250～500mg，2～3次／d。

2.3 苯甲酸衍生物 作用機(jī)理為與胰島B細(xì)胞的特異受體結(jié)合，增加葡萄糖刺激的胰島素釋放，以增強(qiáng)胰島素的快速分泌為特征，降低餐后血糖作用較明顯［3］。瑞格列奈（諾和龍）0.5，1mg／片，常用劑量：0.5～2mg，1～3次／d。那格列奈（唐力）60，120mg／片，常用劑量：120mg，1～3次／d餐前即服。

2.4 α葡萄糖苷酶抑制劑 抑制唾液、胃腸道α糖苷酶活性，減緩糖類食物腸道吸收；以降低餐后血糖為主。此類藥物對1型、2型糖尿病均適用。由于有胃腸脹氣等不良反應(yīng)，故一般從小劑量開始服用，根據(jù)耐受性逐漸增加劑量。與第1口主食同服，阿卡波糖（拜唐蘋）50mg／片，常用劑量：50～100mg，3次／d。伏格利波糖（倍欣）0.1mg／片，常用劑量：0.1～0.2mg，3次／d。米格列醇25mg／片，常用劑量：25～50mg，3次／d。

2.5 噻唑烷二酮類 噻唑烷二酮類是新開發(fā)的一類很有前途的胰島素增敏劑。可減輕胰島素抵抗，增加其敏感性且無低血糖危險(xiǎn)［4］。羅格列酮（文迪亞＼太羅）4mg／片，常用劑量：4～8mg，1～2次／d。吡格列酮（艾汀）15mg／片，常用劑量：15～30mg，1次／d。

3 服用口服降糖藥的應(yīng)用方案

現(xiàn)行的糖尿病治療指南指出，為了降低并發(fā)癥的發(fā)病危險(xiǎn)，達(dá)到控制血糖的目標(biāo)，進(jìn)行早期強(qiáng)化治療是非常必要的。尤其是提倡早期聯(lián)合應(yīng)用口服降血糖藥物取代傳統(tǒng)的逐漸遞增給藥的傳統(tǒng)方案。著名的UKPDS研究結(jié)果證實(shí)，單藥治療的療效是逐漸降低的，3年后有50%以上的患者需要聯(lián)合治療以維持血糖的正常水平。聯(lián)合用藥可盡快降低高血糖，并保持良好的血糖控制，減輕胰島素抵抗，最大限度地保護(hù)β細(xì)胞功能并延緩其衰退，延緩并發(fā)癥的發(fā)生。非肥胖2型糖尿病患者可首選胰島素促泌劑，血糖控制不滿意可聯(lián)合應(yīng)用α葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素或胰島素增敏劑；肥胖患者一般首選二甲雙胍，血糖控制不滿意可聯(lián)合應(yīng)用胰島素促泌劑、格列酮或α葡萄糖苷酶抑制劑。一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物，必要時(shí)可用3種藥物，不提倡作用機(jī)制相同的兩種藥物合用［5］。下面介紹幾類常見的聯(lián)合用藥方式。

3.1 降糖藥兩聯(lián)療法 α糖苷酶抑制劑＋雙胍類：明顯肥胖的2型糖尿病患者可采用。α糖苷酶抑制劑＋磺脲類：常用于餐后血糖較高的2型糖尿病患者。雙胍類＋磺脲類：適用于2型糖尿病患者和繼發(fā)性磺脲類失效，對降低空腹血糖和餐后血糖均有良好效果。但要注意低血糖和腎功能，尤其是老年人。如餐后血糖仍高，可加用α糖苷酶抑制劑。磺脲類＋格列酮類：適用于2型糖尿病，尤其伴有胰島素抵抗和B細(xì)胞功能受損不明顯的患者，一方面促進(jìn)胰島素分泌，一方面增加胰島素敏感性，提高磺脲類敏感性。雙胍類＋格列酮類：用于肥胖的2型糖尿病患者。雙胍類＋格列奈類：2型糖尿病患者或并發(fā)磺脲類繼發(fā)失效者。格列酮類＋格列奈類：用于胰島素抵抗為主，且餐后血糖高的2型糖尿病患者。

3.2 降糖藥三聯(lián)療法 α糖苷酶抑制劑＋雙胍類＋磺脲類：常用于病程較長，病情較重，血糖較高而又不愿意注射胰島素的患者，以及原合用雙胍類＋磺脲類效差的2型糖尿病患者。格列酮類＋雙胍類＋磺脲類：原合用雙胍類＋磺脲類效差的2型糖尿病患者。

3.3 聯(lián)合用藥注意事項(xiàng) 選擇聯(lián)合應(yīng)用方案時(shí)，既要考慮到聯(lián)用不同降糖作用機(jī)理的藥物，又要考慮到每類藥物的特性、毒副反應(yīng)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)以及患者的依從性。這樣，才能使聯(lián)合用藥方案獲得最佳的療效。一般說來，同類口服降糖藥不宜合用，否則增加的主要就是不良反應(yīng)了。總的來說，早期輕、中度2型糖尿病患者常伴有肥胖，一般僅有餐后高血糖或輕度空腹高血糖，應(yīng)首選α糖苷酶抑制劑（如拜唐蘋）或雙胍類；中度患者血糖水平較高，足量的二甲雙胍或α糖苷酶抑制劑不能滿意控制血糖時(shí)，可以聯(lián)合使用磺脲類藥物中的一種。重度患者血糖水平高，上述口服降糖藥控制血糖不佳時(shí)，可考慮在口服藥基礎(chǔ)上加小劑量胰島素治療，以免延誤病情。其中，α糖苷酶抑制劑拜唐蘋對餐后血糖控制效果極佳，可與其他任意降糖藥聯(lián)合應(yīng)用。

4 治療原則

糖尿病作為一種伴隨終身的慢性疾病，患者需要長期服藥，如何合理用藥至關(guān)重要。絕大多數(shù)2型糖尿病患者需要用口服降糖藥控制血糖水平。糖尿病治療的主要目的是減少并發(fā)癥。糖尿病控制與并發(fā)癥臨床實(shí)驗(yàn)研究結(jié)論證明，嚴(yán)格的血糖控制可以延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。盡管這一臨床實(shí)驗(yàn)是用胰島素治療IDDM患者取得的，但控制好血糖與并發(fā)癥關(guān)系這一點(diǎn)，也適用于2型糖尿患者。血糖控制到什么水平算好，按糖尿病專家的建議：理想水平是為空腹血糖控制在6mmol／L（110mg／dl）以下，餐后2h在8mmol／L（140mg／dl）以下，至少空腹低于8mmol／L（140mg／dl），餐后2h低于10mmol／L（180mg／dl），老 年 人 也 不 應(yīng) 高 于 11.1mmol／L（200mg／dl）。必須達(dá)到這一水平才有可能減少糖尿病并發(fā)癥，才算達(dá)到了治療目標(biāo)。而各種并發(fā)癥是糖尿病致殘和早死的主要原因。盲目治療，醫(yī)生照常開藥，患者照常吃藥，而不問治療效果如何，血糖達(dá)不到控制水平，等于沒有治療。所以治療達(dá)標(biāo)應(yīng)是醫(yī)生和患者共同努力的目標(biāo)。

［1］ 陳睿杰，劉允堅(jiān).糖尿病治療藥物的研究現(xiàn)狀〔J〕.廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2001，7（2）：131－133.

［2］ 黃世杰.二甲雙胍在2型糖尿病初始藥物治療中的作用：亞州－太平洋地區(qū)展望〔J〕.國際藥學(xué)研究雜志，2007，34（5）：387.

［3］ 滕香宇.格列奈類促胰島素分泌劑治療2型糖尿病〔J〕.世界臨床藥物，2005，26（12）：733.

［4］ 邢小燕.胰島素增敏劑的臨床應(yīng)用進(jìn)展〔J〕.臨床藥物治療雜志，2007，7（4）：24－27.

［5］ 謝忠明，常明.合理用藥〔M〕.第4版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：703－705.