糖皮質激素治療重型乙型肝炎的研究進展

甘蘇琴(綜述)，龍 堯(審校)

(廣東醫學院附屬醫院感染內科，廣東湛江524001)

重型乙型肝炎是在我國發病率高，病情發展迅速，病死率高達60%～80%，嚴重危害人們的健康［1］。其發病機制復雜，重型肝炎早期機體免疫功能紊亂、內毒素血癥炎性反應等導致肝細胞缺血、缺氧、水腫、壞死，引起肝衰竭［2］。故及早調節機體免疫反應、減輕炎癥損傷是治療重型肝炎的關鍵，可有效控制病情進展，對降低病死率有著重要的意義。糖皮質激素具有抑制免疫、減少炎性介質的產生，發揮強大而迅速的抗內毒素血癥作用，同時能穩定溶酶體膜，保護肝細胞，理應成為治療重型肝炎的較好選擇。但目前，國內外學者對糖皮質激素治療重型肝炎的療效評價不一。主要是其使用過程中可并發感染、消化道出血及減量后病情反跳等不良反應，大大限制了激素的常規應用。

1 國內外激素治療重型肝炎的概況

20世紀70～80年代，當時尚無特效的抗病毒藥物，應用糖皮質激素治療慢性活動性肝炎、重型肝炎受到一定的肯定。80～90年代，逐漸認識到使用糖皮質激素過程中出現的嚴重不良反應，對改善預后無明顯益處，使其應用受到了限制。但隨著血液制品、抗病毒藥物、質子泵抑制劑及其他支持治療技術的研發應用，可明顯減少激素的相關不良反應，故目前對于糖皮質激素的使用價值則褒貶不一。日本學者10年間多階段研究，早期激素治療重型肝炎組與未使用激素組進行對比隨訪觀察證實，兩組的存活率有明顯的差異，認為激素治療早期重型肝炎可收到滿意效果［3］。美國肝衰竭研究協作組采用不同劑量的氫化可的松及安慰劑三組進行治療，各組的生存率無顯著差異，認為激素對急性肝衰竭無價值［4］。歐洲組織一次多中心協作研究，對40例病程在6周以內、凝血酶原指數在0.40以下，均有Ⅱ度以上肝昏迷的患者用氫化可的松治療，結果未能改善急性肝衰竭［5］。

張緒清等［6］報道，應用強化潑尼松或氫化可的松琥珀酸鈉或地塞米松治療亞急性、慢性重型肝炎患者78例，早期患者存活率為57.9%(22/38)，中晚期存活率為 22.5%(9/40)，提示激素療法對改善重型肝炎早期患者的預后確實有一定療效，而對中晚期患者無明顯治療作用。陳從新等［7］研究發現，激素治療組消化道癥狀消失時間平均為1.4 d，而常規治療組則5 d才使癥狀控制，同時，在基礎治療的支持下，及時合理地應用皮質激素能阻斷部分慢性乙型肝炎肝衰竭的發生。

2 糖皮質激素治療重型肝炎的機制

重型肝炎的發病機制主要分原發性免疫病理損傷和繼發性肝內微循環障礙。前者主要系細胞毒性T細胞介導的細胞毒效應，攻擊靶細胞導致大量肝細胞凋亡和溶解(第一次打擊)，后者主要是腸源性內毒素激活肝內外單核-吞噬細胞，釋放大量炎性介質(腫瘤壞死因子α等)引起肝竇內皮細胞損傷、血栓形成、肝內微循環障礙和大量肝細胞缺血缺氧性壞死(第二次打擊)。兩次打擊疊加，造成大塊或亞大塊肝壞死［8］。糖皮質激素是一種免疫調節劑，其治療重型肝炎的可能機制是:①通過抑制細胞毒性T細胞等淋巴細胞的功能而阻止或延緩過強細胞免疫所致的原發性肝損傷。②糖皮質激素能抑制肝內外單核-吞噬細胞釋放腫瘤壞死因子α、白細胞介素1等多種炎性介質，從而阻止或延緩繼發性肝內微循環障礙的發生，疏通肝內毛細膽管、增加膽汁排泄，降低血清膽紅素水平。③糖皮質激素具有很強的穩定肝細胞膜，對溶酶體酶、線粒體有保護作用，短期試用糖皮質激素可直接阻止肝細胞進一步崩解壞死，阻抑肝功能的快速進行性惡化，為肝細胞再生和其他治療藥物發揮效應贏得寶貴時間。顧錫炳等［9］研究發現，重型肝炎患者體內抑制性T細胞功能低下，且皮質醇濃度及白細胞激素受體減低。國外學者研究顯示［10］，重型肝炎患者體內存在腎上腺激素分泌不足，所以一定劑量的激素即可以調節和促進抑制性T細胞的活性，同時為機體補充皮質醇。其研究結果為激素治療重型肝炎的另一理論依據。

3 糖皮質激素治療重型肝炎期間的不良反應

糖皮質激素是一把雙刃劍，重型肝炎早期應用得當可以挽救患者的生命，應用不當可引起嚴重不良反應，甚至危及生命。駱抗先等［11］認為糖皮質激素可抑制機體免疫功能，增加感染的危險性，而且由于乙型肝炎病毒基因組含有對糖皮質激素應答的序列，激素治療可引起病毒復制活躍，使病情進一步加重。其次，長時間使用可出現向心性肥胖、滿月臉、水牛背、痤瘡等類庫欣綜合征，引起代謝紊亂(激素性糖尿病、高血壓病、負氮平衡、水電解質紊亂)、消化性潰瘍、消化道出血、骨質疏松、腎上腺皮質功能不全和精神異常等不良反應，進一步加重病情。但隨著血制品供應的改善和強有力抗生素及質子泵抑制劑的發展，核苷類抗病毒藥物的研發以及中醫藥的研究和應用［12］，可明顯減少相關不良反應，使糖皮質激素的應用變得相對安全。

4 糖皮質激素治療時機、方案及療效觀察

激素療效的評價應控制兩大前提:①正確把握適應證、劑量、療程。②防治激素的相關不良反應。充分發揮激素的優點，克服其缺點，可顯著提高其治療重型肝炎的成功率［13］。

4.1 適應證 出現以下臨床表現時提示有重型肝炎傾向或進入重型肝炎早期，應及時使用激素。①惡心、嘔吐等消化道癥狀較為嚴重。②黃疸出現早且迅速加深，血清膽紅素＞171 μmol/L。③極度乏力、嗜睡，程度加重。④病程中出現興奮、憂郁、煩躁、無意識舉動等肝性腦病先兆。⑤凝血酶原活動度＜40%。同時應排除以下情況:合并腹水、自發性細菌性腹膜炎;消化性潰瘍及消化道出血;肝性腦病明顯、顱內出血、致命性腦疝;肝腎綜合征;合并其他系統細菌或真菌感染;失代償性肝硬化;合并糖尿病、甲狀腺功能亢進、活動性肺結核、慢性腎病、慢性心功能不全、自身免疫性疾病及其他糖皮質激素的應用禁忌證。

4.2 劑量及療程 日本學者主張大、短療程糖皮質激素沖擊療法，能明顯縮短療程，改善肝功能，有效率達到82%［5］。而國內學者認為大劑量激素有增加其不良反應的風險，影響療效。張緒清等［6］主張糖皮質激素中劑量顯效后逐漸減量的長程療法。具體如下:①強化潑尼松40～60 mg，每日晨頓服，待患者消化道癥狀明顯減輕、血清總膽紅素下降50%左右時才逐漸減量，每10～14 d減量一次，開始每次減10 mg，從20 mg開始每次減少5 mg，到10 mg時每次減少2.5 mg，減至2.5 mg后維持一段時間，總療程一般為4～6個月。②氫化可的松琥珀酸鈉150～300 mg加入葡萄糖注射液100～200 mL中，每日1～2次靜脈滴注，待患者消化道癥狀明顯減輕、血清總膽紅素下降50%左右時逐漸減量，一般7～10 d減量，總療程一般為1～2個月。③地塞米松10～20 mg，靜脈推注或靜脈滴注，或者與前列腺素E1100～200 μg一起加入葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，待患者消化道癥狀明顯減輕、血清總膽紅素下降50%左右時改換成潑尼松口服并逐漸減量。國外學者使用該方案，聯合恩替卡韋抗病毒，療效肯定。楊文龍等［14］主張應用小劑量、間隔給藥方案:地塞米松3～5 mg，間隔48～72 h給藥，療程4～6周。可明顯縮短病程，降低病死率，不良反應較小，且無需減量，可根據病情隨時停用，未見反跳現象，取得較為滿意的療效。綜上所述，中等劑量持續用激素與小劑量間斷用藥有相當的療效，且有更低的風險，在重型肝炎早期應用激素是調節免疫比抑制免疫可能更有利于重型肝炎患者長遠恢復。

4.3 觀察指標 在治療過程中，每5～7 d進行血清總膽紅素、丙氨酸轉氨酶、凝血酶原時間等檢查［15］。密切注意患者消化道癥狀、黃疸消退情況，有無出血傾向、肝性腦病、腹水、肝腎綜合征、感染征象及其他不良反應等出現［16］。

5 結論

重型乙型肝炎是由復雜的免疫損傷機制引起的肝衰竭的臨床重癥，是感染病科、消化內科、急診科、重癥監護病房醫師所面臨的挑戰和機遇。對于其發病機制及有效治療措施的研究探索仍是今后的科研方向。重型肝炎的治療原則應強調早診斷、早治療、綜合支持治療。因此，臨床工作中，應該密切觀察患者病情變化、結合各項實驗室指標，對重型肝炎作出客觀準確的判斷。目前，對于糖皮質激素的應用仍需要大樣本臨床試驗研究獲得參考數據以指導臨床治療。希望后期能得到更加合理的治療方案，提高重型肝炎患者的生存率。

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