乙型肝炎病毒相關性肝衰竭/重型肝炎抗病毒治療的研究進展

盧向鵬(綜述)，羅光漢(審校)

(武警廣西總隊醫院傳染科，南寧530000)

我國2006年制訂的《肝衰竭診療指南》定義肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝臟損害，出現以凝血機制障礙、黃疸和肝性腦病為主要表現的一組臨床癥候群［1］。2005年美國肝病學會對急性肝衰竭的定義是:原先不存在肝硬化的患者在病程26周內出現凝血異常(通常凝血酶原國際標準化比率＞1.5)和不同程度的意識改變(肝性腦病)［2］。重型肝炎是病毒性肝炎的一種臨床分型，肝衰竭與重型肝炎的診斷標準基本相同［3］。在我國，85%的肝衰竭/重型肝炎由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)引起［4］。我國 2006 年《肝衰竭診療指南》和美國2005年《急性肝衰竭處理意見》及亞太肝病協會2009年《慢加急性肝衰竭共識》均推薦應用核苷(酸)類似物進行抗病毒治療［5］。

1 HBV 相關性肝衰竭/重型肝炎的發病機制及抗病毒治療的理論基礎

HBV相關性肝衰竭/重型肝炎的發病機制十分復雜，至今未能完全闡明。目前認為主要是由于宿主免疫系統對HBV感染的過度應答(免疫亢進)［6］所引起。肝組織在HBV相關性肝衰竭/重型肝炎發生過程中依次經受免疫損傷、缺血缺氧和內毒素血癥三重致死性打擊。其具體步驟如下:①HBV的高度復制及其蛋白抗原在肝細胞表面的表達，誘發以細胞毒T淋巴細胞為主要效應細胞的細胞免疫反應，同時產生大量腫瘤壞死因子α，通過多種途徑導致肝細胞壞死和凋亡，介導了局部炎癥。②局部炎癥導致微循環障礙，造成肝組織缺血缺氧及再灌注損傷。③誘發內毒素血癥，通過炎性介質/細胞因子(腫瘤壞死因子α、白細胞介素1、白細胞介素10等)介導加速肝細胞死亡或凋亡［7］。雖然大多數情況下HBV不直接損傷肝細胞，感染HBV后發生肝組織損害的決定因素是HBV抗原誘發的繼發性免疫損傷，但HBV作為HBV相關性肝衰竭/重型肝炎的病原體，在該病的發病過程中起著始動或主導作用。也就是說，沒有HBV，就沒有HBV相關性肝衰竭/重型肝炎的發生。因此，對HBV相關性肝衰竭/重型肝炎患者給予抗病毒治療有理論基礎，通過抗病毒治療抑制HBV復制，降低HBV載量，緩解過強的繼發性免疫損傷，從而改善肝功能，降低病死率。

2 抗病毒治療的相關藥物

目前療效確切的用于慢性乙型肝炎抗病毒治療的藥物可分為兩大類:①干擾素，包括普通干擾素和聚乙二醇干擾素;②核苷(酸)類似物，已經應用于臨床的有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定，還處于臨床前期試驗的有替諾福韋和恩曲他濱。干擾素通過多個環節激活增強宿主抗病毒免疫作用，有一定的不良反應，一般不用于肝衰竭/重型肝炎的治療［8］。

3 HBV相關性肝衰竭/重型肝炎的抗病毒治療

3.1 拉米夫定 拉米夫定是第一個(1998年12月上市)正式進入臨床治療慢性乙型肝炎的口服核苷(酸)類藥物，拉米夫定全稱2'，3'-雙脫氧三硫代胞嘧啶核苷［9］。它的作用機制在于作為核苷(酸)類似物，與天然胞嘧啶核苷起競爭抑制作用，從而抑制HBV多聚酶反轉錄活性，使病毒反轉錄過程中止。但拉米夫定僅能阻斷HBV DNA的反轉錄過程，而對HBV基因模板——共價閉合環狀DNA(cccDNA)毫無影響，這是核苷(酸)類似物只能抑制而不能清除HBV的基本原因。

一項Meta分析納入文獻13篇［10］，其中常規內科治療共計病例682例，常規內科治療加用拉米夫定(100 mg/d)抗病毒治療共計病例650例顯示，對于HBV相關性肝衰竭/重型肝炎患者，在常規內科治療的基礎上加用拉米夫定可以降低病死率，降低血清總膽紅素水平，同時提高凝血酶原活動度。但大多數納入文獻質量低，不是真正的隨機對照試驗，證據級別不高。Wang等［11］回顧性分析(病例對照研究)1036例HBV相關性肝衰竭/重型肝炎患者，給予拉米夫定抗病毒治療90 d后開始顯效，常規內科治療組與常規內科治療加拉米夫定治療組好轉率的比較結果為58.8%(291/495)和 71.9%(389/541)。而且進一步分析提示使用拉米夫定抗病毒治療越早，預后越好。拉米夫定的主要缺陷是引起HBV DNA聚合酶酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸變異導致耐藥，有可能誘發肝衰竭/重型肝炎或使其加重［12］。但是也有學者認為［13］，即使早期應用拉米夫定，也不能改善HBV相關性肝衰竭/重型肝炎患者的生存預后。Tsubota等［14］研究也提示拉米夫定治療并不能改善患者的預后，多因素分析表明，影響此類患者預后的獨立因素是血清總膽紅素和凝血酶原活動度水平，但拉米夫定治療可以持續改善存活患者的肝功能，并阻止病情向肝硬化進展，因此具有遠期效益。

3.2 阿德福韋酯 阿德福韋酯是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韋的前藥，在體內轉化為阿德福韋發揮抗病毒作用。通過競爭脫氧腺苷三磷酸底物和終止病毒DNA鏈延長而抑制HBV DNA多聚酶或反轉錄酶是其發揮作用的主要機制［15］。

由于臨床上該藥起效相對緩慢及可能的腎毒性，故不作為HBV相關性肝衰竭/重型肝炎抗病毒治療的首選藥物。對于酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸變異的患者，肝移植前使用拉米夫定聯合阿德福韋酯抗病毒治療能有效地防止移植后的病毒學反彈［16］。近年來有學者認為，鑒于拉米夫定的高耐藥性，對于HBV相關性肝衰竭/重型肝炎患者，拉米夫定聯合阿德福韋酯既能夠協同抗病毒作用，又可以減少拉米夫定的耐藥發生率，是值得嘗試的抗病毒的治療策略［17］。

3.3 恩替卡韋 恩替卡韋為鳥苷類似物，在體內轉化為三磷酸鹽活性成分，從三個環節(HBV聚合酶的啟動、前基因組RNA反轉錄為負鏈DNA以及HBV DNA正鏈的合成)與三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭性抑制HBV的復制［18］。美國食品藥品監督管理局在2005年3月，中國國家食品藥品監督管理局在2005年12月相繼批準恩替卡韋用于治療慢性乙型肝炎［19］。上市以來，多項臨床研究表明恩替卡能強效、快速抑制HBV復制且耐藥發生率低。

Jochum等［20］報道恩替卡韋治療(恩替卡韋1 mg/d)血清HBV脫氧核糖核酸陽性急性肝衰竭患者6例，療程3個月，無一例死亡，肝功能(丙氨酸氨基轉移酶、總膽紅素、凝血酶原國際標準化比率)基本恢復正常，5例出現HBV表面抗體，僅1例未出現HBV表面抗體(該患者入院后18 d才給予恩替卡韋抗病毒)。楊洪敏等［21］治療血清HBV脫氧核糖核酸陽性、慢性乙型重型肝炎早中期住院患者110例，隨機分為對照組和觀察組各55例，對照組常規內科綜合治療，觀察組常規內科綜合治療加恩替卡韋0.5 mg/d，療程 30 d，兩組病死率分別為 27.2% 和52.7%;兩組治療后的肝功能(丙氨酸氨基轉移酶、白蛋白、總膽紅素、凝血酶原時間)比較亦有顯著性差異，表明恩替卡韋治療HBV相關性肝衰竭/重型肝炎能降低病死率和改善肝功能。但Jun等［22］回顧性分析血清HBV脫氧核糖核酸陽性、慢性乙型重型肝炎住院患者129例，觀察組55例，對照組74例，對照組內科綜合治療，觀察組內科綜合治療加恩替卡韋0.5 mg/d，療程3個月，病死率、肝功能(丙氨酸氨基轉移酶、白蛋白、總膽紅素、凝血酶原國際標準化比率)及終末期肝臟病模型評分治療后兩組比較無顯著性差異。

3.4 替比夫定 替比夫定是一種人工合成的天然脫氧胸腺嘧啶核苷對映體，可被細胞激酶磷酸化生成具有活性的三磷酸鹽形式。替比夫定通過與天然底物脫氧胸腺嘧啶核苷競爭，摻入病毒DNA鏈中，導致DNA鏈延長終止，中斷HBV的復制。替比夫定上市時間不長(美國2006年10月，中國2007年2月)，目前未發現致突變、致畸及致癌毒性，安全性和耐受性好，主要不良反應是肌酸肌酶升高［23］。

一項雙盲、Ⅲ期、隨機對照試驗研究表明，替比夫定治療慢性乙型肝炎患者52周，血清HBV脫氧核糖核酸轉陰率、乙型肝炎病毒e抗原轉陰率及轉氨酶復常率均優于拉米夫定［24］。邱紹群等［25］隨機將60例慢性乙型重型肝炎患者分為兩組，對照組30例內科常規綜合治療，治療組30例內科常規綜合治療基礎上加用替比夫定600 mg/d，療程4周，治療組與對照組在總膽紅素降低及凝血酶原活動度升高的差異有統計學意義，提示替比夫定能顯著改善重型肝炎患者的肝功能。

4 結語

目前HBV相關性肝衰竭/重型肝炎的治療包括內科常規綜合治療、人工肝支持系統和肝移植，但總體療效不理想。關于HBV相關性肝衰竭/重型肝炎抗病毒治療的療效和安全性，目前尚缺乏多中心、大樣本、前瞻性的隨機對照試驗(Ⅰ級證據)加以驗證。但從積極治療的角度出發，借鑒目前慢性乙型重型肝炎抗病毒治療所取得的成就，對病毒復制活躍的HBV相關性肝衰竭/重型肝炎給予抗病毒治療仍是值得提倡和嘗試的一種治療措施。在選擇核苷(酸)類似物抗病毒治療時，應充分考慮藥物的特點(起效速度、抑制病毒復制強度、耐藥發生率、潛在不良反應等)，結合患者的具體情況和知情同意，并在專科醫師全程觀察指導下進行。

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