VEGF在POEMS綜合征發病中的作用及靶向治療的研究進展

黃 驍(綜述)，袁振剛(審校)

(上海長征醫院血液科，上海200003)

POEMS綜合征又稱Crow-Fukase綜合征，是一種罕見的多系統疾病，臨床上以外周神經病變、臟器腫大、內分泌障礙、單克隆球蛋白病及皮膚改變為主要特征，具體的病因及發病機制尚未明確［1］。此病多伴有促血管生成因子及促炎性因子水平升高。近年來，大量文獻提示［2］，血清中血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的增加與該病的發生、發展關系密切。

1 VEGF的概述

1.1 VEGF家族 VEGF是一類促進血管內皮細胞有絲分裂的細胞因子，對血管新生起重要的調控作用。20世紀80年代首次被發現，即VEGF-A，之后新的VEGF家族成員不斷被發現，至今己形成一個屬于血小板衍生生長因子超家族的VEGF家族，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 和胎盤生長因子等［3］。VEGF家族成員以二硫鍵結合形成同二聚體或異二聚體，為其活性形式。VEGF基因定位于6p21.3，由8個外顯子及7個內含子組成，因mRNA剪切位點不同，所以編碼不同的異構體，即VEGF121，VEGF121b，VEGF145，VEGF165，VEGF165b，VEGF189，VEGF206。根據第8個外顯子剪切差異，可將異構體分為兩類:VEGFXXX和VEGFXXXb。VEGFXXX為促血管生成因子，于第8個外顯子近端剪切。VEGFXXXb為抗血管生成因子，于遠端剪切。另外，第6和第7外顯子剪切差異將影響異構體與肝素的親和力及氨基酸殘基數。與肝素及硫酸肝素的高親和力有助于結合并激活VEGF 受體。Watanabe 等［1］的研究顯示，POEMS綜合征中起主要作用的VEGF單體是VEGF165，而 VEGF165是 VEGF家族中唯一可與肝素結合的分泌性可溶蛋白。

1.2 VEGF 的表達 血清VEGF的升高可見于多種惡性腫瘤，亦見于 POEMS綜合征［2］。缺氧是 VEGF 產生的重要因素，組織缺氧時，細胞會產生一種轉錄因子，即低氧可誘導因子(hypoxia-inducible factor，HIF)，主要為HIF-1α和HIF-1β，在氧供正常的情況下 HIF-1α水平降低;而缺氧情況下，HIF-1α水平升高，并與HIF-1β形成 HIF-1α/β復合物以刺激 VEGF釋放。另外，血小板衍生生長因子、上皮生長因子、成纖維生長因子、腫瘤壞死因子等多種生長因子及細胞因子均可上調VEGF mRNA的轉錄。p53及Ras原癌基因的變異也可增加VEGF的表達。

1.3 VEGF受體 所有的VEGF家族成員必須與受體結合才可以起作用。目前已鑒定的VEGF受體有3種:VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1)和VEGFR-3，均為酪氨酸激酶受體，為單次跨膜蛋白，膜外由7個類似免疫球蛋白結構組成，膜內為酪氨酸激酶區。VEGF-A可與VEGFR-1和VEGFR-2結合，VEGFR-2幾乎介導所有VEGF相關的細胞反應，VEGFR-1的功能則不明。VEGFR-3則是VEGF-C和VEGF-D的受體，介導淋巴細胞的血管生成。

2 VEGF在POEMS綜合征發病中的作用

文獻證實［1，2］，POEMS 綜合征患者血清中 VEGF水平升高，其水平高低與疾病水平呈正相關。但VEGF的水平與M蛋白的水平不相關。在POEMS綜合征患者的腹水及腦脊液中都曾檢出VEGF存在。研究證實［4］，VEGF及其受體在惡性血液系統腫瘤等疾病中表達增多，其主要作用為促血管生成和改變微血管密度，VEGF水平升高可能與POEMS患者神經病變、臟器腫大、水腫、皮膚血管瘤及骨硬化等癥狀相關。Nobile-Orazio等［5］對161例患有神經病變及相關綜合征的患者血清VEGF水平進行測定，POEMS綜合征患者的血清VEGF水平介于3602～11 560 ng/L，均明顯地升高，升高程度亦明顯高于其他疾病組，具有統計學意義。另外，研究顯示VEGF水平升高在POEMS綜合征中具有特異性。VEGF超過正常上限的比例高于其他疾病組，將上限定義為3489 ng/L時，其診斷POEMS綜合征的陽性預測值為100%。Yamamoto等［6］報道1例合并血管瘤的POEMS綜合征患者，對一塊取自該患者頸部的血管瘤組織進行了免疫化學染色，結果顯示血管瘤內皮細胞同時存在大量表達的VEGF及VEGFR-1。正常情況下VEGFR-1在胚胎血管生成時表達較多，在成熟組織表達減少，提示血管瘤內皮細胞自主分泌VEGF可能對POEMS綜合征血管瘤的產生起重要的作用。Rosti等［7］對1例POEMS綜合征患者血清VEGF及外周血造血祖細胞進行了研究，該患者血清VEGF過度生成的同時，血液循環中內皮祖細胞水平高于正常人。而經貝伐單抗治療后，患者血清VEGF水平降低，同時伴有血液循環中內皮祖細胞水平的下降，而其他血細胞(如造血祖細胞、成熟內皮細胞、成熟Mac-1+髓細胞等)均無明顯變化。為明確該患者血清過度生成的VEGF來源，研究者對患者治療前的骨髓間質細胞進行了體外培養，并對其中VEGF及白細胞介素6的水平進行了檢測。結果顯示，VEGF水平明顯升高，而在正常人對照組和意義未定的單克隆丙種球蛋白病患者骨髓間質細胞中，VEGF水平無明顯的變化。這提示VEGF過度生成與POEMS綜合征各癥狀的產生有密切的關系。VEGF參與了骨髓中內皮祖細胞的動員，不僅影響到內皮組細胞的數目，也影響到其功能。而骨髓間質細胞中VEGF的增加，提示可能由于骨髓微環境紊亂引起的異常克隆，使得VEGF水平升高。Nakajima等［8］報道1例伴有第11胸椎孤立骨破壞的POEMS綜合征患者，發現該患者血清存在過量的VEGF。在手術切除第11胸椎后，病理報告證實為漿細胞瘤，術后患者血清VEGF降至正常。研究者在骨硬化損傷處發現了局部聚集的漿細胞。而用VEGF抗體對其進行免疫化學染色顯示VEGF強陽性，提示過量生成的VEGF可能來源于這些骨硬化損傷組織中的漿細胞。

3 針對VEGF的靶向治療

3.1 大劑量化療聯合自體外周血干細胞移植Kojima等［9］報道用大劑量化療聯合自體外周血干細胞移植(autologous peripheral blood stem cell transplantation，auto-PBSCT)治療1例POEMS綜合征的病例，患者入院時血清VEGF高達14 900 ng/L，合并下肢麻木、M蛋白血癥、漿細胞異常增殖，經阿霉素聯合地塞米松治療兩個療程效果不佳，大劑量化療聯合auto-PBSCT治療后，血清VEGF由2720 ng/L降至148 ng/L，其后VEGF維持在正常水平(62～707 ng/L)，神經癥狀、血液系統異常均有改善。Kuwabara等［10］比較了大劑量化療聯合auto-PBSCT方案和單用大劑量化療治療方法，結果顯示，聯合治療方案可以明顯改善患者癥狀，4例患者全部存活且無嚴重不良反應，治療后患者臟器腫大、皮膚改變、漿膜腔積液、周圍性水腫等癥狀全部消失，血清VEGF均有不同程度的降低，而該方案降低患者血清VEGF的速度要快于單獨應用美法侖化療的方案。該研究組之后的研究也顯示［11］，大劑量化療聯合auto-PBSCT的方案可以降低患者血清VEGF。9例患者在移植治療1個月后，其中7例患者血清VEGF水平明顯下降，療程結束后，其水平降至正常范圍，同時患者神經病變、漿膜腔積液、周圍組織水腫等癥狀明顯改善。提示大劑量化療聯合auto-PBSCT方案治療POEMS綜合征，可能是通過降低血清 VEGF水平而達到的。Nakajima等［8］研究發現VEGF可能來源于異常的漿細胞。而大劑量化療聯合auto-PBSCT方案，可減少患者異常漿細胞的數量，阻斷血清VEGF過度生成，從而抑制病情惡化，緩解患者癥狀。有文獻報道［12］，在經大劑量化療聯合auto-PBSCT方案治療后復發的患者血清中，VEGF水平再次升高至治療前水平，而相關癥狀的復發則不明顯。亦有患者經auto-PBSCT治愈后復發，而血清 VEGF水平無明顯變化的報道［13］。這些研究均顯示大劑量化療聯合auto-PBSCT可能通過減少異常漿細胞數量，抑制VEGF過量表達，緩解癥狀，改善病情。

3.2 沙利度胺 沙利度胺已經被成功用于治療多發性骨髓瘤［14］。有報道沙利度胺被用于治療那些不能耐受大劑量化療聯合auto-PBSCT治療的POEMS綜合征患者。Inoue等［15］用沙利度胺聯合地塞米松治療1例伴有充血性心力衰竭的POEMS綜合征患者。患者的心功能得到改善，左心室射血分數由治療前的28%增至50%，心包積液亦較治療前減少，血清VEGF水平隨心功能改善而降低，神經傳導異常及內分泌異常也得到了改善，且對沙利度胺耐受性好。Kuwabara等［16］的研究也證實，沙利度胺治療POEMS綜合征可以顯著改善或穩定POEMS綜合征相關的神經癥狀，同時血清VEGF水平降低，且無嚴重的不良反應。目前認為，沙利度胺對POEMS綜合征的治療作用，可能通過抗血管生成、抗炎及免疫抑制功能起作用。

3.3 貝伐單抗 貝伐單抗又稱阿瓦斯汀，是重組人源化單克隆抗體。通過體內、體外檢測證實IgG1抗體能與人VEGF結合并阻斷其生物活性。貝伐單抗包含了人源抗體的結構區和可結合人VEGF的鼠源單抗的互補決定區。Badros等［17］報道采用貝伐單抗成功治療POEMS綜合征1例。患者經美法侖聯合地塞米松方案治療2個月，達到接近血液學完全緩解，但血清VEGF水平和臨床癥狀無明顯改善，予以貝伐單抗治療后，血清VEGF由診斷時的2398 ng/L下降至33 ng/L，水腫、神經病變等癥狀明顯改善，且對貝伐單抗耐受良好。Straume等［18］報道1例治療失敗的病例，患者經貝伐單抗治療5周，血清VEGF于治療后1周由756 ng/L迅速下降至62 ng/L，之后維持于正常水平(34～89 ng/L)，但出現多器官功能衰竭合并多漿膜腔積液，最終死于肺炎。Samaras等［19］報道1例經大劑量化療聯合auo-PBSCT治愈6年后復發的病例，患者出現感覺、運動障礙等神經病變癥狀合并心功能不全及多漿膜腔積液，使用貝伐單抗2個療程后，積液癥狀消失、左心室功能改善，血清VEGF維持在較低水平(17～97 ng/L)。但4個療程后，患者出現頑固性腹瀉、肺動脈高壓、廣泛積液，實驗室檢查提示存在非感染性系統性炎性反應，最終死于多器官功能衰竭，活檢病理證實存在慢性神經病變和多臟器彌漫性血管破壞。提示，使用貝伐單抗治療POEMS綜合征患者，應注意不良反應。近年來，貝伐單抗多與auto-PBSCT、沙利度胺等聯合應用治療 POEMS 綜合征［20，21］。至今尚未見應用貝伐單抗治療POEMS綜合征的隨機對照試驗研究，其治療POEMS綜合征的效果尚有待明確。

4 結語

目前尚無針對POEMS綜合征治療的大型隨機對照研究。大劑量化療聯合auto-PBSCT方案目前應用較多，效果亦較好，但要求患者耐受能力良好。近些年，其他針對血管新生及VEGF受體的治療方案亦被應用于POEMS綜合征的治療，以減少并發癥、提高耐受性。Wang等［22］的研究發現，HIF抑制物3-(5'-羥甲基-2'-呋喃基)-1-芐基吲唑可以下調HIF-1α和VEGF的表達。目前不同方案的聯合治療也被應用于POEMS綜合征。VEGF在POEMS綜合征發生及發展過程中起到的作用尚未明確，相信隨著對其生物機制及在POEMS綜合征發病中作用研究的深入，可以找到新的治療靶點。

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