新一代抗生素

　　傳統(tǒng)抗生素一直擺脫不了細菌抗性的困擾，那么我們是否可以換一種思路呢？
　　
　　如果不考慮技術難度或者原創(chuàng)性，只從救命的角度來看，抗生素無疑是現(xiàn)代醫(yī)學對提高人類健康水平所做的最偉大的貢獻。在抗生素被發(fā)現(xiàn)之前，人類的頭號殺手就是各種細菌感染。自從有了抗生素之后，這個位置就讓給了癌癥和心血管疾病，現(xiàn)代人似乎已經(jīng)忘記了細菌感染也是能殺死人的。
　　就在大家放松警惕的時候，病菌們卷土重來。今年年初德國爆發(fā)了出血性大腸桿菌疫情，累計死亡人數(shù)已達42名。5月底在加拿大的安大略省又暴發(fā)了艱難梭狀芽胞桿菌腹瀉疫情，截止到目前為止已造成16人死亡。這兩起發(fā)生在發(fā)達國家的細菌中毒事件再次為我們敲響了警鐘：細菌們開始反擊了，人類急需研制出新的抗生素與之對抗。
　　不過，這個口號已經(jīng)喊了幾十年了，至今收效甚微。主要原因就在于細菌進化出抗性的速度太快了，一種新抗生素沒用幾年就會失效，因此制藥廠大都不愿意投入太多的人力物力研發(fā)新的抗生素。
　　那么，除了在政策上給予扶持外，有沒有辦法從根本上解決這個問題呢？辦法是有的，關鍵在于必須拋棄舊有的思路，徹底改變抗生素的設計模式。
　　第一代抗生素是以殺死病菌為最終目的的。但是細菌一直在變異，如果抗生素沒有將某種病菌全部殺死的話，勢必會有少量病菌因為基因突變而產生抗藥性。曾經(jīng)有人想到用“噬菌體”（Bacteriophage）來對付細菌，這是一種細菌病毒，外面是一層蛋白質外殼，里面包著遺傳物質（DNA或RNA）。噬菌體擅長在細菌的細胞壁上鉆洞，把遺傳物質注入細菌內，利用細菌的細胞機器復制出大量新的噬菌體，然后瞅準時機破繭而出，在殺死宿主的同時繼續(xù)攻擊周圍的其它細菌。
　　這個治療思路很像生態(tài)學領域里的“生物防治”，或者也可叫做“以毒攻毒”。 不光細菌會變異，噬菌體當然也會，所謂道高一尺魔高一丈嘛。此法借助大自然的力量解決人類的問題，看似很巧妙，但卻存在重大隱患。研究發(fā)現(xiàn)，噬菌體會讓來自不同菌株的遺傳物質發(fā)生交換，這就意味著某菌株內的抗藥性因子能夠在噬菌體的幫助下進行種間傳遞，這就大大加快了抗藥性在微生物界的擴散，很可能得不償失。
　　不但如此，很多以殺死病菌為目的的治療手段反而會加重病情。就拿今年這次德國疫情來說，其罪魁禍首是一種出血性大腸桿菌，能抵抗8種常見的抗生素。如果醫(yī)生們貿然施用抗生素，病人往往死得更快，這是為什么呢？原來，這種大腸桿菌之所以有害，就是因為它會分泌志賀毒素（Shiga Toxin）。每當它感到生命受到威脅的時候（比如周圍環(huán)境中有抗生素，或者有免疫細胞在攻擊它），便會發(fā)生應激反應（SOS），加速釋放志賀毒素。
　　上述案例告訴我們，絕大部分致病細菌在拿出殺手锏之前，對宿主的危害都是很小的。醫(yī)學界用毒力（Virulence）這個詞來描述致病細菌的危害性，毒力的大小取決于毒力因子（Virulence Factor）的多寡，前文所說的志賀毒素就屬于毒力因子的一種。
　　換句話說，對付病菌的關鍵并不是直接殺死它們，而是想辦法不讓細菌生產毒力因子。這次德國疫情之所以得到了控制，主要原因就在于科學家們發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類（Carbapenems）抗生素能夠在不誘發(fā)應激反應的情況下殺死病菌。
　　受此啟發(fā)，有人提出干脆把注意力集中到毒力因子上，在不殺死細菌的情況下通過降低毒力因子毒性的方式來對付傳染病。比如，研究表明，志賀毒素之所以能殺死宿主，原因在于它可以從腸道壁進入血液循環(huán)，并聚集在肝臟和腎臟等處，刺激人體免疫系統(tǒng)對其加以攻擊，導致溶血性尿毒綜合征（HUS）。也就是說，病人是死于HUS，而不是大腸桿菌。于是，德國科學家嘗試用一種單克隆抗體選擇性地阻止人體免疫系統(tǒng)對志賀毒素進行攻擊，臨床試驗表明效果非常不錯。
　　還有人提出，如果想辦法阻止志賀毒素從腸道進入血液循環(huán)系統(tǒng)，也可以避免HUS。科學家們正在加緊研究，希望很快能有結果。
　　第三種方法更絕。美國塔夫茨大學（Tufts University）的科學家斯蒂伍德·萊維（Stuart Levy）發(fā)明了一種小分子藥物，雖然不能直接殺死病菌，但卻能夠選擇性地將病菌體內的MAR基因關閉。這個MAR基因負責指揮細菌合成志賀毒素，一旦被關閉，細菌雖然活著，卻不會對人體造成任何危害。
　　這個思路非常新穎，但MAR基因的適用范圍畢竟有限，有沒有辦法發(fā)明出一種廣譜的藥物，關閉所有病菌的毒素工廠呢？這就要從毒素的生產機制入手。有人發(fā)現(xiàn)，細菌釋放毒素是有條件的，如果單個細菌冒然對宿主發(fā)動攻擊，勢必遭到宿主免疫系統(tǒng)的毀滅性打擊，其結果就會適得其反。細菌們必須等到合適的時機，比如細菌數(shù)量達到某個閾值的時候，才會突然發(fā)力，對宿主發(fā)動總攻。
　　問題在于，細菌是沒有領導的，沒有哪個細菌能對其它細菌發(fā)號施令。細菌們實行的是一種非?！懊裰鳌钡恼撸赐ㄟ^互相傳遞化學信號，共同決定何時采取行動。這一現(xiàn)象被稱為“群體感應”（Quorum Sensing），其中Quorum這個詞的原意是指開會表決時參加會議的最少人數(shù)，達不到這個法定人數(shù)，任何表決都沒法進行。細菌也是一樣，它們能夠通過某種化學機制，感應出周圍到底有多少自己的同伴，數(shù)量是否達到了開始行動的最低限。
　　群體感應看似很神秘，其實原理并不復雜。原來，每個細菌都會不斷地向周圍環(huán)境中釋放某種化學小分子，宣告自己的存在。這種小分子學名叫做“自誘導物”（Autoinducer），而每個細菌的表面都有專門針對它的接受器官，學名叫做“受體”。如果周圍環(huán)境中的細菌數(shù)量多了，自誘導物的濃度便會增加。細菌表面受體能夠感知到自誘導物濃度的變化，一旦達到某個閾值，便會觸發(fā)細菌內部開始一系列化學反應，開動機器生產武器（細菌毒素），向宿主發(fā)動總攻。
　　美國艾伯特·愛因斯坦醫(yī)學院的佛恩·施拉姆（Vern Schramm）教授想出了一個干擾細菌群體感應的法子。他以霍亂弧菌和大腸桿菌為研究對象，發(fā)現(xiàn)這兩種細菌的自誘導物都需要一種名叫MTAN的酶才能被生產出來。他利用計算機設計出一種小分子化合物，能夠和MTAN牢固地結合在一起，使其失去催化功能，自誘導物便沒法被合成了。當他把這種小分子化合物加到細菌培養(yǎng)液中后發(fā)現(xiàn)，細菌之間的通訊被切斷，群體感應失效，細菌們表現(xiàn)得像一群無頭蒼蠅，再也不會團結起來對宿主發(fā)起攻擊了。
　　施拉姆和他的研究小組目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了20種這樣的小分子化合物，它們都只對細菌有作用，對人體無害。科學家們正在加緊研究，希望盡快找出療效最佳的小分子藥物，造福人類。
　　總之，上述幾種方法都是在不殺死細菌的情況下把病治好，這就超越了傳統(tǒng)抗生素的治病理念。這種看似“治標不治本”的治療方法反而有可能是最有效的，因為它采用了一種和敵人和平共處的辦法。這樣一來，病菌便失去了進化的動力，很難再產生抗藥性了。