癌痛鎮(zhèn)痛藥物的規(guī)范應用

摘 要 癌痛是癌癥患者的常見癥狀之一，鎮(zhèn)痛藥物的使用是控制癌痛的重要措施之一，規(guī)范化使用鎮(zhèn)痛藥物是緩解癌痛癥狀的必然要求。本文介紹用于癌痛的各類鎮(zhèn)痛藥物的特點和規(guī)范化使用方法。

關鍵詞 腫瘤 癌痛 鎮(zhèn)痛藥物

中圖分類號：R971.2；R969.3 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533(2011)12-0585-05

Standardized utilization of analgesic drugs for cancer pain

LIANG Xiao-hua

（Department of Oncology，Huashan Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai，200040）

ABSTRACT Cancer pain is one of the common symptoms of cancer patients. Use of analgesic drugs is one of the important management techniques to control cancer pain. Standardized utilization of the analgesic drugs is a necessary requirement to relieve cancer pain. This article summarizes the different characteristics and standardized utilizations of various types of analgesic drugs.

KEY WORDS tumor；pain；analgesic drugs

癌痛是指癌癥、癌癥相關性病變以及抗癌治療導致的疼痛，通常屬慢性疼痛，是癌癥患者的常見癥狀之一。據(jù)WHO估計，全球每年有1 000余萬新發(fā)癌癥病例，在疾病初期和中期有35％～45％的患者經(jīng)歷中度或重度癌痛；在疾病進展期，75％的患者會經(jīng)歷不同程度的癌痛，其中25％～30％的患者將經(jīng)受嚴重癌痛[1]。癌痛使癌癥患者遭受癌痛的折磨，如不能得到有效的鎮(zhèn)痛治療將嚴重影響患者的生活質(zhì)量以及接受抗癌治療的信心和意志、失去生活的勇氣，而控制癌痛則可改善患者的生活質(zhì)量。鎮(zhèn)痛藥物應用得當，80％～90％的癌痛能得到緩解[2]。

1 癌痛治療障礙

目前，癌痛治療雖有明顯進步，但還存在各種各樣的障礙，導致癌痛患者的癌痛控制仍不理想。這些障礙主要來自：1）醫(yī)護人員方面。偏重于抗癌治療，而對癌痛治療重視不夠；對癌痛的評估不足，沒有常規(guī)使用標準的癌痛評估方法；對鎮(zhèn)痛藥物及輔助用藥的認識不足，存在誤區(qū)[3]。2）藥物供應和管理方面。不適當?shù)倪^于嚴格的限制使得患者獲取鎮(zhèn)痛藥物不夠方便。據(jù)調(diào)查，醫(yī)師認為目前影響鎮(zhèn)痛藥物使用的主要因素依次是醫(yī)院處方限制過嚴（35.4％）、政策與法規(guī)限制（32.2％）、購藥渠道不暢（13.8％）和其它（18.6％）[3]。3）患者及家屬缺乏有關癌痛及其治療的正確知識。

2 癌痛治療原則

癌痛治療是一個非常復雜的過程，需要采取綜合治療的方法。

2.1 病因治療

癌痛的主要原因是癌性腫塊直接侵犯或壓迫神經(jīng)、骨轉移或腦轉移等，故給予合理的抗癌治療如適當?shù)氖中g、放療或化療是解除癌痛的有效方法。

2.2 鎮(zhèn)痛藥物控制癌痛癥狀

鎮(zhèn)痛藥物治療是大多數(shù)癌痛、特別是晚期轉移性癌癥患者癌痛的主要治療方法（詳見下述）。

2.3 非藥物治療

癌痛是一種主觀心理感受，其嚴重程度和對患者的影響程度與患者的心理狀態(tài)密切相關。比如，焦慮和抑郁狀態(tài)會使對癌痛的控制變得困難和復雜，而癌痛沒有得到良好控制也可使患者產(chǎn)生嚴重的身心障礙。因此，給予適當?shù)男睦硎鑼е委煛⑶楦兄С忠约翱菇箲]和抑郁治療有助于對癌痛癥狀的控制。

3 鎮(zhèn)痛藥物的規(guī)范化應用

3.1 鎮(zhèn)痛藥物治療的原則

1）首選無創(chuàng)途徑給藥。口服鎮(zhèn)痛藥物具有使用方便、安全、經(jīng)濟的優(yōu)點，是最常用的癌痛鎮(zhèn)痛藥物。其它無創(chuàng)給藥的有透皮貼劑和直腸栓劑等，也可選擇輸液泵連續(xù)皮下輸注給藥，適用于吞咽困難、嚴重嘔吐或胃腸梗阻以及不愿口服藥物的患者。

2）按階梯給藥，即鎮(zhèn)痛藥物的選擇應根據(jù)癌痛程度由輕到重按順序選用不同強度的鎮(zhèn)痛藥物。三階梯給藥的原則是：輕度癌痛首選非甾體抗炎藥；中度癌痛首選弱阿片類藥物，可以合用非甾體抗炎藥；重度癌痛首選強阿片類藥物，并可合用非甾體抗炎藥。同時合用非甾體抗炎藥可以增加阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果，還能減少阿片類藥物的用量。在按照三階梯原則給藥時，還可以根據(jù)患者的病情和心理狀態(tài)適時合用抗抑郁藥和抗驚厥藥。

3）按時給藥，即鎮(zhèn)痛藥物應該有規(guī)律地按照一定的時間間隔給藥。即使在使用鎮(zhèn)痛藥物能夠控制癌痛的情況下仍要按時給藥，而不是暫時停藥、等到癌痛再次發(fā)生時再給藥。只有當癌癥已得到良好控制、已經(jīng)不需要使用鎮(zhèn)痛藥物時才可以停用鎮(zhèn)痛藥物。使用鎮(zhèn)痛藥物時需先測定能控制癌痛的藥物劑量，下1劑應在前1劑藥效消失前給予，這樣才能保證連續(xù)控制癌痛。對于某些暴發(fā)性癌痛患者，可以按需臨時額外給予鎮(zhèn)痛藥物解救。

4）個體化給藥。由于個體差異，每個患者獲得滿意的鎮(zhèn)痛效果所需要的鎮(zhèn)痛藥物劑量是不一樣的。阿片類藥物沒有固定的標準用藥劑量；對每個具體的患者來說，能夠控制癌痛的劑量就是合適的劑量。在使用阿片類藥物時，應從小劑量開始，然后逐步遞增劑量，直至獲得理想的鎮(zhèn)痛效果、同時又無明顯的不良反應。

3.2 常用鎮(zhèn)痛藥物的種類和特點以及使用方法

常用的鎮(zhèn)痛藥物包括非甾體抗炎藥和阿片類藥物。

3.2.1 非甾體抗炎藥

這是一類癌痛治療的基礎藥物（表1），適用于輕度癌痛、特別是對骨及軟組織癌痛的鎮(zhèn)痛效果較好，也可作為阿片類藥物的聯(lián)合用藥以增加阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用。腫瘤組織會產(chǎn)生炎性因子并直接壓迫、刺激鄰近組織，使之產(chǎn)生前列腺素、緩激肽和5-羥色胺等炎性物質(zhì)，進而刺激周圍組織。非甾體抗炎藥通過阻斷前列腺素合成發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，代表性藥物是阿司匹林，替代藥物有吲哚美辛、對乙酰氨基酚、布洛芬、雙氯芬酸和萘普生等，屬于第一階梯鎮(zhèn)痛用藥，可根據(jù)癌痛程度逐步提高劑量。這類藥物不會引起耐藥性和依賴性，但有劑量極限性即“天花板效應”（亦稱“封頂效應”），后者是指當藥物增加到一定劑量后，鎮(zhèn)痛療效不會再隨劑量增加而提高、卻只能增加不良反應這一現(xiàn)象。

3.2.2 阿片類藥物

當非甾體抗炎藥物的用量已經(jīng)接近極限劑量、但仍未能良好地控制癌痛時，應該及時換用或合用阿片類藥物而不可盲目地繼續(xù)增加非甾體抗炎藥物的劑量。

1）阿片類藥物的特點。

阿片類藥物品種多、具有多種劑型且沒有“天花板效應”，即：只要癌痛沒有得到滿意控制，從理論上講就可持續(xù)增加阿片類藥物劑量，直至能夠滿意地控制癌痛。弱阿片類藥物以可待因為代表，替代藥物有羥考酮、右丙氧酚和曲馬多等；強阿片類藥物以嗎啡為代表，替代藥物有二氫嗎啡酮、阿片酊、左嗎喃、美沙酮和芬太尼透皮貼劑等。阿片類藥物間的劑量換算見表2。

阿片類藥物也可根據(jù)半衰期長短分為兩類，半衰期短者持續(xù)作用時間3～4 h；半衰期長者持續(xù)作用時間8～12 h，最長的可達72 h。應根據(jù)患者的癌痛強度和個體需要選用適當?shù)乃幬镞M行個體化的劑量滴定，以盡快使之達到無痛狀態(tài)。

2）阿片類藥物的使用。

（1）給藥途徑。以無創(chuàng)給藥為主，選擇口服或透皮貼劑，發(fā)生暴發(fā)性癌痛時也可臨時皮下注射嗎啡等。

（2）初始劑量滴定。由于在同等癌痛程度下不同患者所需的鎮(zhèn)痛藥物劑量是不一樣的，故需要按照一定的方法從小劑量開始逐步增加劑量以盡快控制癌痛，這一過程被稱為阿片類藥物的初始劑量滴定。

即釋嗎啡的滴定方法：第一日固定鹽酸嗎啡劑量為每4小時5～10 mg；如癌痛沒有緩解或緩解不理想，在兩次用藥之間再給予解救劑量每4小時2.5～5 mg。第二日總固定劑量為前一日總固定劑量加前一日總解救劑量，將總固定劑量分次（每4小時）口服，而第二日的解救劑量為當日總固定劑量的10%。依此方法逐日調(diào)整，直至癌痛消失或穩(wěn)定在癌痛評分2分以下。以后可以繼續(xù)服用該穩(wěn)定劑量，或將該穩(wěn)定的每日總劑量分2次改為控釋嗎啡，每12小時口服1次。如果還有癌痛波動，可以按照前述方法繼續(xù)用即釋嗎啡進行劑量滴定。

控釋嗎啡的滴定方法：第一日控釋嗎啡劑量為每12小時10～30 mg；如次日癌痛沒有緩解或緩解不理想，按照首日總劑量的30%～50%逐漸增加劑量，直至癌痛消失或穩(wěn)定在癌痛評分2分以下。

芬太尼透皮貼劑的劑量滴定：芬太尼透皮貼劑25 μg/h、同時每4小時口服1次即釋嗎啡10 mg共2次；如次日癌痛沒有緩解或緩解不理想，仍以即釋嗎啡作為解救用藥。72 h后計算嗎啡24 h內(nèi)總劑量，用該總劑量的1/2加到首次用芬太尼透皮貼劑劑量上，即為第2次貼劑應使用的劑量。

口服嗎啡轉換成芬太尼透皮貼劑：嗎啡劑量滴定至穩(wěn)定日劑量后，其每日穩(wěn)定劑量的1/2即為透皮貼劑的使用劑量。但在剛開始使用芬太尼透皮貼劑時需同時使用原嗎啡劑量6～12 h，因為芬太尼的血清濃度有一個逐漸上升的過程，12～24 h內(nèi)才能達到穩(wěn)態(tài)并在此后保持相對穩(wěn)定直至第72小時。

如果病因治療有效或其它輔助治療效果良好、需要減少阿片類藥物劑量時，也應采取逐漸減量法：先減量30%，如果癌痛沒有加重，2 d后再繼續(xù)減少25%，直至日劑量相當于口服30 mg嗎啡的藥量，繼續(xù)服用2 d后停藥。

（3）個體劑量滴定和維持。阿片類藥物的合適劑量是能夠控制癌痛而又無不可接受的不良反應的劑量，但這種劑量不是一成不變的，應根據(jù)癌痛強度按時、按需增減。如果出現(xiàn)不可接受的不良反應、但癌痛評分小于4分時，可以將滴定劑量下調(diào)25%或重新評價。要求在大概5個半衰期內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)血濃度。

當所需24 h內(nèi)的阿片類藥物劑量穩(wěn)定時，應將短效阿片類藥物更換為緩釋阿片類藥物，如控釋嗎啡片（8～24 h）、控釋羥考酮片（8～12 h）或芬太尼透皮貼劑（48～72 h），以控制慢性持續(xù)性癌痛。如在應用緩釋阿片類藥物期間出現(xiàn)暴發(fā)性癌痛時，可使用解救劑量的短效阿片類藥物（每小時使用10%～20%的24 h口服劑量）。如果不斷按需或按時給藥的給藥間隔末期仍然不能緩解癌痛時，可以考慮增加緩釋阿片類藥物的劑量。

3）阿片類藥物的不良反應及預防。

癌痛往往需要長期持續(xù)給藥，故鎮(zhèn)痛藥物的不良反應常是影響治療選擇和患者接受程度的重要因素。對阿片類藥物不良反應的過度恐懼是影響此類藥物合理使用的主要障礙。阿片類藥物的不良反應主要發(fā)生于用藥初期及過量用藥時，其中常見的惡心和嘔吐等不良反應大多發(fā)生于用藥初期，繼續(xù)使用一段時間后即會消失或可耐受，但便秘可能長期存在，并且可能越來越嚴重。對阿片類藥物的不良反應需要引起足夠的重視并進行積極的預防性治療，盡可能減輕或避免它們的發(fā)生以確保患者能堅持使用阿片類藥物。防治阿片類藥物的不良反應與在控制癌痛時選擇合適的阿片類藥物同樣重要。

（1）惡心和嘔吐。大約1/3的患者使用阿片類藥物（口服或貼劑）后會出現(xiàn)惡心和嘔吐，一般發(fā)生于用藥初期1周左右，繼續(xù)使用則會緩解甚至完全消失。如果患者使用阿片類藥物后出現(xiàn)惡心和嘔吐，需要鑒別是否是其它原因如便秘、腦轉移、化療或高鈣血癥等引起的。建議在初次使用阿片類藥物1周內(nèi)同時給予甲氧氯普胺等止吐藥，待惡心和嘔吐癥狀消失后再停用止吐藥。避免便秘發(fā)生或治療業(yè)已存在的便秘可以減少難治性惡心和嘔吐的發(fā)生。輕度惡心可使用甲氧氯普胺或氯丙嗪等；重度惡心和嘔吐需要按時給予昂丹司瓊等。持續(xù)的嚴重惡心需要排除便秘的存在、及時解除便秘癥狀。對經(jīng)過以上處理后惡心和嘔吐仍持續(xù)1周以上者，需減少阿片類藥物劑量或換藥，也可更改用藥途徑。

（2）嗜睡和過度鎮(zhèn)靜。少數(shù)患者在用藥后的最初幾天可能出現(xiàn)思睡或嗜睡等過度鎮(zhèn)靜的不良反應，幾天后大多會自行消失。初次使用阿片類藥物時劑量不應太高，可以25%～50%的幅度增加劑量，老年人更應注意初始劑量的大小和劑量滴定。如果出現(xiàn)顯著的過度鎮(zhèn)靜癥狀，需減少阿片類藥物劑量，必要時給予咖啡因等興奮劑治療，待癥狀減輕后再調(diào)整阿片類藥物劑量至能獲滿意的鎮(zhèn)痛水平。事實上，在出現(xiàn)思睡或嗜睡癥狀時，患者的癌痛癥狀也會減輕。如果出現(xiàn)持續(xù)加重的過度鎮(zhèn)靜癥狀，應注意藥物過量中毒或呼吸抑制等不良反應的可能性。

（3）尿潴留。發(fā)生率低于5%，但同時使用鎮(zhèn)靜劑或在“腰麻術”后、或存在前列腺增生時可能增加尿潴留的發(fā)生率。合用鎮(zhèn)靜劑可使尿潴留發(fā)生率達20%，故應盡量避免。

（4）瘙癢。發(fā)生率低于1%，老年人、皮膚干燥、晚期癌癥、黃疸或糖尿病患者使用阿片類藥物后更容易出現(xiàn)皮膚瘙癢。輕度瘙癢不需用藥治療，嚴重時可用潤膚劑和H1受體拮抗劑（苯海拉明、異丙嗪等）治療。

（5）眩暈。發(fā)生率約6%，主要發(fā)生于用藥初期，使用幾天后可自行緩解。晚期癌癥、老年人或體虛者更容易發(fā)生眩暈，可以降低初始劑量予于預防。

（6）便秘。這是阿片類藥物最常見的不良反應，但與前述不良反應不同，該不良反應不會因患者繼續(xù)用藥而緩解或變得能夠耐受，相反還可能更加嚴重。因此，便秘不僅出現(xiàn)于阿片類藥物的使用初期，且會持續(xù)存在于阿片類藥物治療的全過程中。預防和治療便秘是阿片類藥物治療中必須重視的問題，處理不好會明顯影響鎮(zhèn)痛治療效果。在患者開始使用阿片類藥物時就應同時給予預防便秘的緩瀉劑。鼓勵患者多飲水、多食含纖維素的食物、適當活動和養(yǎng)成規(guī)律排便的習慣，這有助于預防便秘的發(fā)生。如果患者3 d沒有排便，就必須進行更積極的治療，包括重新評估便秘的原因和嚴重程度、使用容積性瀉藥（硫酸鎂、乳果糖）等，必要時灌腸治療或減少阿片類藥物劑量。

（7）呼吸抑制。癌痛本身是阿片類藥物抑制呼吸的天然拮抗劑，合理使用時還是比較安全的，但用量過大、特別是在合并腎功能不全時可能會導致患者出現(xiàn)呼吸抑制。此時，應建立呼吸通道，輔助或控制通氣，進行呼吸復蘇，同時使用阿片拮抗劑納洛酮0.4 mg加入10 ml生理鹽水中緩慢靜脈滴注，必要時每2分鐘增加0.1 mg。

4）阿片類藥物使用的注意事項。

（1）中度以上癌痛應及早使用阿片類藥物并用足劑量；（2）應重視對阿片類藥物不良反應的預防；（3）癌痛加劇時要增加單次給藥劑量而不要增加給藥次數(shù)；（4）接受即釋嗎啡治療者可于臨睡前將劑量加倍；（5）控釋片要整粒吞服；（6）記錄癌痛強度和劑量滴定的過程。

5）關于阿片類藥物的“成癮”問題。

正確使用阿片類藥物治療癌痛的成癮風險不存在或極少見。需要正確區(qū)分阿片類藥物用于癌痛治療的幾個藥理學現(xiàn)象：（1）耐受性，表現(xiàn)為隨著阿片類藥物使用時間延長可能需要在一定程度上增加阿片類藥物的劑量、同時對藥物的不良反應產(chǎn)生耐受。對藥物產(chǎn)生耐受性在癌痛治療中普遍存在，不影響癌痛患者繼續(xù)使用阿片類藥物。（2）軀體依賴性，表現(xiàn)為連續(xù)使用阿片類藥物一段時間后突然停藥時將出現(xiàn)戒斷癥狀。（3）精神依賴性，即所謂的“成癮”，是一種心理異常的行為表現(xiàn)，特點是單純以追求精神享受為用藥目的、不擇手段和不由自主地渴望得到藥物、用藥后可以獲得一種特殊的心滿意足的“欣快感”，從而在心理上形成對阿片類藥物的依賴。軀體依賴性和精神依賴性在癌痛治療中是相互獨立出現(xiàn)的，癌痛患者因鎮(zhèn)痛治療需要對阿片類藥物產(chǎn)生軀體依賴性不影響繼續(xù)合理使用此類藥物。國際和國內(nèi)的經(jīng)驗都表明，因使用阿片類藥物治療癌痛而產(chǎn)生心理依賴的非常罕見。需要注意的是，哌替啶連續(xù)使用極易引起蓄積中毒。哌替啶的代謝產(chǎn)物去甲哌替啶半衰期長，不易被機體清除，易在體內(nèi)蓄積。哌替啶和去甲哌替啶的蓄積將引起嚴重的中樞神經(jīng)毒性和腎損害，表現(xiàn)為中樞興奮如精神失常、神志不清、震顫、抽搐和癲癇發(fā)作等，對腎功能不全者的毒性更大。哌替啶的鎮(zhèn)痛效果僅為嗎啡的1/10～1/8，鎮(zhèn)痛作用時間短，僅可維持2.5～3.5 h，也不符合無創(chuàng)給藥原則。因此，哌替啶可用于短時急性癌痛治療，對需要長期連續(xù)應用鎮(zhèn)痛藥物的癌痛患者應屬禁忌。

4 鎮(zhèn)痛輔助藥物

鎮(zhèn)痛輔助藥物是指可以用于癌痛治療的各種輔助治療藥物。除皮質(zhì)類固醇外，其余輔助用藥的起效時間多在2周以后。因此，一旦使用輔助藥物后即應堅持一段時間，不要輕易停藥。

4.1 皮質(zhì)類固醇

具有抗炎、鎮(zhèn)痛、改善食欲、減輕腦和脊髓水腫作用，與阿片類藥物合用對臂叢和腰骶叢癌痛效果較好，常用劑量為潑尼松30～60 mg、地塞米松8～16 mg。如癥狀改善，應及時減量至最低有效劑量。

4.2 抗驚厥藥

對神經(jīng)損傷所致撕裂痛和燒灼痛有效，代表性藥物有卡馬西平、苯妥英和丙戊酸等，可用于治療神經(jīng)病理性癌痛綜合征。

4.3 抗抑郁藥

用于中樞性、傳入神經(jīng)阻滯或神經(jīng)病理性癌痛的治療，能增強阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果，代表性藥物為阿米替林，初始劑量為睡前服用25 mg，最高限制劑量為150 mg/d。

4.4 雙膦酸鹽藥物

用于緩解腫瘤骨轉移引起的骨痛，主要有帕米膦酸和唑來膦酸。

5 典型病例介紹

女性患者，60歲，因“腰背部癌痛1月、加重3 d”入院。癌痛呈持續(xù)性，活動后加重，伴大汗，無放射性，《疼痛數(shù)字評分》（NRS）8～9分。下腰椎叩痛（+），脊柱活動受限，四肢活動正常。白細胞，6.82×109/L；血紅蛋白，81 g/L；血小板，20×109/L；丙氨酸轉氨酶，79 U/L；天冬氨酸轉氨酶，83 U/L。CT示雙側胸腔積液、骨盆彌漫性骨質(zhì)破壞；PET/CT示全身骨髓18F葡萄糖（FDG）代謝不均勻增高。骨髓活組織檢查見轉移性低分化腺癌，部分為印戒細胞樣。給予物理治療、曲馬多100 mg/12 h和地西泮等控制癌痛，但效果不佳，NRS評分為7～8分。給予嗎啡控釋片30 mg/12 h（晚上加量至為60 mg）治療，次日NRS評分降到5～6分。同時給予化療藥物奧沙利鉑和氟尿嘧啶治療，第2天NRS評分為3分。1周后將控釋嗎啡減量至30 mg/12 h。3周后再次化療，并改用曲馬多100 mg/12 h，NRS評分降到0分。血小板計數(shù)恢復正常。在嗎啡治療1周后曾出現(xiàn)便秘，給予乳果糖后緩解。

該病例以癌痛起病，NRS癌痛評分8～9分。在未明確診斷時，僅給予曲馬多和地西泮等治療，癌痛沒有得到很好控制，后換用嗎啡控釋片，癌痛明顯緩解。在得到有效的抗癌治療后，癌痛基本消失，此時只需使用曲馬多就可完全控制癌痛了。

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（收稿日期：2011-07-26）