前列地爾注射液治療下肢動脈硬化閉塞癥的臨床研究

摘 要 目的： 以前列地爾注射液 (商品名：凱時，北京泰德制藥有限公司生產(chǎn))為陽性對照藥物，評價上海福達(dá)制藥有限公司生產(chǎn)的前列地爾注射液治療下肢動脈硬化閉塞癥的療效與安全性。方法：全國8家醫(yī)院采用隨機(jī)、雙盲、陽性藥平行對照研究，觀察試驗組（前列地爾，114例）、對照組（凱時，110例）在綜合療效、間歇性跛行、靜息痛、踝肱指數(shù)值的改善以及不良事件發(fā)生情況。結(jié)果：試驗組總有效率為87.50%，對照組為85.45%。兩組不良事件的發(fā)生率、嚴(yán)重程度以及與藥物的相關(guān)性之間的比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：前列地爾與凱時治療下肢動脈硬化癥的有效性與安全性無差異。

關(guān)鍵詞 前列腺素El 下肢動脈硬化閉塞癥 藥物治療

中圖分類號：R543.5；R972.4 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B 文章編號：1006-1533(2011)12-0598-03

Clinical study on alprostadil injection for limb arterial stenosis

HUANG Xiao-zhong1，ZHANG Ji-wei1，GUO Da-qiao2，LI Jian-xin3，

CHEN Zhong4，JIN Bi5，ZHENG Qi6，HUANG Jian-hua7，HAN Ping8

（1. Department of Vascular Surgery，Renji Hospital of Shanghai affiliated to School of Medicine，Shanghai Jiao

Tong University，Shanghai，200001；2. Department of Vascular Surgery，Zhongshan Hospital of Shanghai

affiliated to School of Medicine，F(xiàn)udan University，Shanghai，200032；3. Department of Vascular Surgery，

Xuanwu Hospital of Beijing affiliated to the Capital Medical University，Beijing，100053；4. Department of Vascular

Surgery，Anzhen Hospital of Beijin affiliated to the Capital Medical University，Beijing，100029；5. Department

of Vascular Surgery，Xiehe Hospital of Wuhan affiliated to Tongji Medicine School，Huazhong University

of Science and Technology，Wuhan，430074；6. Department of General Surgery，Shanghai Sixth People’ s

Hospital of Shanghai，Shanghai，200233；7. Department of General Surgery，Xiangya Hospital of

Changsha affiliated to the Zhongnan University，Changsha，410008；8. Department of General Surgery，

Shengjing Hospital of Shenyang affiliated to the Chinese Medical University，Shenyang，110004）

ABSTRACT Objective: To determine the efficacy and safety of prostaglandin E1，Liple injection for treatment of patients with arteriosclerosis obliterans (ASO). Methods: The results of treatment were evaluated by comparison of Liple with another similar product “Kaishi”. A randomized，double-blind，positive-controlled parallel control study was designed to treat patients with ASO in 8 hospitals and patients were divided two groups，one for observation with 114 patients and the other for control with 110 patients. The comprehensive efficacy and the improvement in claudication，rest pain and ABI value were observed. Results: Total effective rate was 87.50% in observation group compared with 85.45% in control group. There was no difference in efficacy and safety between two groups. Conclusions: Both injections were safe and effective，could relieve pain and improve the walking capacity of patients without intolerable adverse effects．

KEY WORDS prostaglandin El；arteriosclerosis obliterans；drug treatment

本研究采用隨機(jī)、雙盲、平行、陽性藥對照、多中心、非劣效性研究的臨床試驗方法，對比上海福達(dá)制藥有限公司生產(chǎn)的脂微球制劑前列地爾注射液與已上市的北京泰德公司生產(chǎn)的脂微球包裹前列地爾注射液(凱時)在治療下肢動脈閉塞癥方面的療效與安全性。

1 對象與方法

1.1 對象

本研究在8個中心同步進(jìn)行。共入組224例病例，222例進(jìn)入全分析集（FAS），215例進(jìn)入符合方案集（PPS），224例進(jìn)入安全分析集（SAS）。入選標(biāo)準(zhǔn)：1)了解試驗全過程、同意參加本研究并簽署書面知情同意書的患者；2)年齡45～75歲，性別不限；3)經(jīng)血管彩超（Duplex）、血管數(shù)字減影造影（DSA）、X線斷層掃描血管造影（CTA）或磁共振血管造影（MRA）等影像學(xué)檢查并證實為下肢動脈硬化閉塞癥者；4) 踝肱血壓指數(shù)(ABI)測定≤1.0。

1.2 研究方法

以由潤東醫(yī)藥研究開發(fā)（上海）有限公司采用統(tǒng)計分析系統(tǒng)程序（SAS）產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)進(jìn)行分組、編制隨機(jī)表，按受試者入組順序號對應(yīng)的藥物編號進(jìn)行臨床分組(凱時組和前列地爾組)。將前列地爾l0 μg (對照藥與研究藥外包裝完全一致) 溶解在10 ml 生理鹽水中后緩慢靜脈推注，每日1次，連續(xù)給藥14 d。受試者實際用藥＜80%研究所需用藥，視為脫落。入組第（14±1）天時，進(jìn)行全部療效和安全性評價，療效評價包括：間歇性跛行距離的變化、靜息痛的輕重、潰瘍面積大小的變化、ABI的升降；安全性評價包括：一般體檢項目、血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、肝功能、腎功能、出血和凝血指標(biāo)，同時記錄不良事件、合并疾病以及相應(yīng)的用藥和治療情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P ≤0.05為差別有統(tǒng)計學(xué)意義。定量指標(biāo)根據(jù)數(shù)據(jù)分布情況進(jìn)行描述，兩組療效的比較用WILCOXON秩和檢驗，統(tǒng)計量為Z；兩組總有效率的比較用確切概率計算，總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）×100%/ 總例數(shù)，組間差值=試驗組-對照組，總有效率組間差別95%可信區(qū)間為（-6.95，11.04），其下限＞-10%可認(rèn)為非劣效成立。對跛行距離、靜息痛、潰瘍面積大小以及ABI的變化采用考慮中心效應(yīng)的方差分析或非參數(shù)檢驗方法進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

試驗組（前列地爾組）114例、對照組（凱時組）110例，性別上男：女分別為78：34和79：31，年齡分別為(62.17±8.68)歲和（63.29±8.19)歲，身高分別為(165.57±7.35) cm和（166.56±7.05) cm，體重分別為(66.86±9.64) kg和（68.52±13.31) kg，P值均＞0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。試驗組和對照組在病程與合并高血壓、缺血性心臟病、缺血性腦血管病、糖尿病神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病變和腎病等以及藥物過敏方面比較，P值均＞0.05，差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 療效分析

對于兩組受試者的療效判斷，本試驗設(shè)綜合療效為主要療效。顯效為符合以下任一條件： 1)無痛行走距離增加100％以上； 2)靜息痛改善2級以上； 3) ABI增加10％以上。有效為符合以下任一條件： 1)行走距離增加50％～99％； 2)靜息痛改善l級； 3) ABI增加＜10％。無效為不滿足以上條件。有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）×100%/總例數(shù)。

2.2.1 綜合療效分析

各分中心兩組療效的比較用WILCOXON秩和檢驗，統(tǒng)計量為Z；兩組總有效率的比較用確切概率計算。合計兩組療效和總有效率的比較使用考慮中心效應(yīng)的CMH(Cochran-Mantel-Haenszel)方法，統(tǒng)計量為QCMH。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）×100% /總例數(shù)，組間差值=試驗組-對照組，總有效率95%可信區(qū)間為（-6.78，11.23），其下限＞-10%，可認(rèn)為非劣效成立，即試驗組和對照組有效率相差不超過6.78%。統(tǒng)計結(jié)果顯示：總有效率試驗組為87.50%、對照組為85.45%，用藥前后試驗組與對照組之間的綜合有效率比較，P值為0.618 1，說明試驗組與對照組在綜合療效組間比較上無統(tǒng)計學(xué)差異。即：在治療下肢動脈硬化閉塞癥方面，試驗藥前列地爾與對照藥凱時的綜合療效相當(dāng)。綜合有效率組間差異＜10%，非劣效成立。

2.2.2 主要療效分析

試驗組與對照組在試驗前與用藥2周末對無痛行走距離、最大行走距離、靜息痛癥狀主要觀察指標(biāo)的組間描述及差值比較，2周末的無痛行走距離，試驗前后組間比較P=0.124 8，試驗前后差值組間比較P=0.294 3，無痛行走距離（改善率）P=0.516 3；最大行走距離試驗前后組間比較P=0.121 0，試驗前后差值組間比較P=0.138 5，最大行走距離（改善率）P=0.384 9 ；靜息痛試驗前后組間比較P=0.271 2，試驗前后差值組間比較P=0.938 1； ABI值試驗前后組間比較P=0.337 0，試驗前后差值組間比較P=0.564 0。以上主要觀察指標(biāo)均無統(tǒng)計學(xué)差異。潰瘍癥狀入組量少，試驗前后組間比較未作統(tǒng)計學(xué)檢驗，試驗前后差值組間比較P=0.772 8。各主要觀察指標(biāo)的試驗2周末組間描述及差值比較，統(tǒng)計結(jié)果表明使用試驗藥后各項主要指標(biāo)的改善情況與使用對照藥后各項主要指標(biāo)的改善情況相一致。

2.3 安全性及不良事件

所有入選病例在基線和研究結(jié)束時均進(jìn)行了血常規(guī)、血生化和凝血功能以及心電圖檢查，治療前后兩組的有關(guān)指標(biāo)改變相似，無統(tǒng)計學(xué)差異。本試驗共發(fā)生不良事件19例（8.48%）、27次。試驗組8例（7.02%）、11次，其中輕度5例（4.39%)、6次；中度3例（2.63%)、5次。與藥物的相關(guān)性：可能無關(guān)0例、0次；肯定無關(guān)6例（5.26%)、9次；可能有關(guān)2例（1.75%)、2次。對照組11例（10.00%）、16次，其中輕度11例（10.00%)、16次；中度0例、0次。與藥物相關(guān)性：可能無關(guān)3例（2.73%)、4次；肯定無關(guān)7例（6.36%)、10次；可能有關(guān)1例（0.91%)、2次。統(tǒng)計顯示，試驗組與對照組的不良事件發(fā)生率比較，P=0.477 9；發(fā)生不良事件的嚴(yán)重程度比較，輕度P=0.123 6、中度P=0.246 9；不良事件與藥物相關(guān)性比較，P=0.477 9（可能無關(guān)P=0.116 8、肯定無關(guān)P=0.781 1、可能有關(guān)P=1.000 0）。差別均無統(tǒng)計學(xué)意義。

由此可見，試驗組與對照組兩組在實驗室檢查指標(biāo)、體格檢查、心電圖檢查結(jié)果以及不良事件發(fā)生率比較上均無顯著差異，說明試驗藥與對照藥的安全性無差異。

3 討論

下肢動脈硬化閉塞癥造成下肢動脈管腔狹窄及閉塞，阻礙了下肢的血運，患者可出現(xiàn)間歇性跛行、靜息痛和缺血性潰瘍等癥狀，嚴(yán)重時可能會導(dǎo)致患者喪失肢體甚至危及生命。由于動脈粥樣硬化具有多器官受累的特征，故如何有效地治療下肢動脈硬化閉塞癥、緩解患者的癥狀、保全患者的肢體與生命是具有挑戰(zhàn)性并需解決的問題。

手術(shù)或介入療法是血管外科治療下肢動脈硬化閉塞癥的有效方法。但是在下肢動脈硬化閉塞癥的自然病程中，有約80%的患者可以穩(wěn)定在間歇性跛行階段而無需手術(shù)治療。同時，又有相當(dāng)一部分患者已進(jìn)展到嚴(yán)重缺血的情況，沒有機(jī)會或條件進(jìn)行手術(shù)或介入療法或者在手術(shù)或介入療法干預(yù)后仍然存在部分癥狀需要進(jìn)一步治療。根據(jù)最新ACC/AHA 2007指南，這些患者都應(yīng)當(dāng)給予積極的擴(kuò)血管藥物治療和生活指導(dǎo)[1]。

前列地爾具有抑制血小板聚集、擴(kuò)張外周血管與冠狀血管、降低外周血管阻力的作用，主要機(jī)制為：1）通過興奮腺苷酸環(huán)化酶使心肌細(xì)胞內(nèi)的cAMP水平升高，活化蛋白激酶，使平滑肌松弛，從而擴(kuò)張冠狀動脈、外周動脈及靜脈；2）使血小板顆粒膜蛋白磷酸化，細(xì)胞漿內(nèi)鈣離子濃度降低，抑制血小板聚集；3）通過抑制血小板合成TXA2，降低其強(qiáng)力的促血小板聚集作用。毒理試驗證明，在安全給藥范圍內(nèi)，前列地爾既能發(fā)揮藥效，又不會造成死亡及嚴(yán)重的急性毒性反應(yīng)，不會引起嚴(yán)重的過敏、致畸性和強(qiáng)烈的血管刺激性[2]。臨床實踐證明，凱時是下肢動脈硬化閉塞癥有效的治療手段，并已經(jīng)在臨床上廣泛使用，取得了令人信服的臨床療效。凱時通過使用脂微球包裹技術(shù)達(dá)到延緩藥物釋放速度、減少其在血液中失活以及在循環(huán)中被分解作用，增加了其生物利用度[3～6]。

本研究所使用的前列地爾注射液具有與凱時同樣的生產(chǎn)工藝、相同的有效成分，兩組受試者經(jīng)過14 d靜脈注射治療，在間歇性跛行、靜息痛、ABI值方面均較基線有顯著改善，且兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異。由于入組受試者有肢體缺血性潰瘍的病例較少，療程也較短，尚不能作出更多的統(tǒng)計學(xué)結(jié)論。本研究證明兩組的療效在統(tǒng)計學(xué)上相當(dāng)，前列地爾與凱時在治療下肢動脈硬化癥方面具有等效性，即非劣效成立。試驗用藥過程中，兩組均未出現(xiàn)死亡、大出血或心、腦等重要臟器血管性嚴(yán)重不良事件。出現(xiàn)的不良事件分別為試驗組8例、對照組11例，兩組不良事件的發(fā)生率、嚴(yán)重程度以及與藥物的相關(guān)性之間比較都無統(tǒng)計學(xué)意義，說明前列地爾在治療下肢動脈硬化癥方面的安全性亦與凱時相當(dāng)。

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（收稿日期：2011-10-21）