艾滋病抗病毒治療的新認識

摘 要 艾滋病在全球范圍內的傳播給該病的防治工作帶來了巨大挑戰(zhàn)。抗病毒治療是治療艾滋病的最主要、也是最有效的治療措施。近年來，人們在艾滋病抗病毒治療時機與方案、艾滋病合并結核病患者的抗病毒治療、抗病毒治療隨訪與耐藥檢測等方面有很多新的認識。抗病毒治療不僅能改善艾滋病患者的預后，而且可減少艾滋病毒在人群中的傳播。

關鍵詞 艾滋病 抗病毒治療

中圖分類號：R512.91 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533(2011)11-0527-04

New understanding of antiretroviral therapy for HIV/AIDS*

SHEN Yin-zhong1**， ZHANG Yong-xin2***

（1. Shanghai Public Health Clinical Center，F(xiàn)udan University，Shanghai，201508；

2. Shanghai Huashan Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai，200040）

AbstractIt is a huge challenge for human being that HIV/AIDS epidemic has spread all around the world. Antiretroviral therapy (ART) is the most important and effective therapy for HIV/AIDS. In recent years，great progress has been made in ART of HIV/AIDS. The new understanding of ART includes: 1) the optimal timing and strategies for the treatment of HIV/AIDS；2) ART for HIV/AIDS patients with tuberculosis；3) follow-up for HIV/AIDS patients and HIV drug resistance testing before ART. ART can not only improve the prognosis and life qualities of HIV/AIDS patients，but also prevent HIV from spreading among the population.

Key wordsAIDS；antiretroviral therapy

高效抗逆轉錄病毒療法（highly active antiretroviral therapy， HAART）是目前治療艾滋病（AIDS）的最有效措施。HAART的應用是AIDS治療史上的一個重要里程碑，能將患者體內的艾滋病毒（HIV）載量控制至現(xiàn)有方法無法檢測的水平（≤50拷貝/ml），推遲感染的臨床進程，重建機體的免疫功能，改善AIDS的預后，提高患者生存質量，顯著降低HIV母嬰傳播的危險性，降低患者將HIV傳播給他人的風險。HAART的應用使得AIDS從一種致命性疾病變?yōu)橐环N可以治療的慢性疾病[1]。隨著研究的深入，新型高效、安全的抗病毒藥物不斷問世，AIDS抗病毒治療方案和策略不斷被優(yōu)化，從而提高了抗HIV療效。本文介紹近年來有關AIDS抗病毒治療的研究進展，重點關注目前有關AIDS抗病毒治療的新認識。

1AIDS抗病毒治療的時機

與其它疾病不同，并不建議所有HIV感染患者在確診后就立即接受抗病毒治療，原因在于HIV感染人體后要經過三個發(fā)展階段，即急性感染期、無癥狀期和AIDS期。在進入AIDS期以前（此時機體CD4+ T淋巴細胞計數(shù)水平較高），機體免疫功能尚可，此時治療帶來的益處有限，而藥物不良反應可能超過疾病進展所帶來的風險。因此，通常建議HIV感染的早期不進行抗病毒治療，但抗病毒治療的最佳時機尚不清楚[2]。人們通過臨床觀察對此問題進行研究，對這個問題的認識也在不斷變化。目前世界各國建議的AIDS抗病毒治療時機雖然存在一定差異（表1[3～5]），但有些認識已趨一致，那就是：進入AIDS期（CD4+ T淋巴細胞計數(shù)＜200/mm3）的患者應盡快接受抗病毒治療；對合并乙型肝炎病毒（HBV）感染、丙型肝炎病毒（HCV）感染以及存在HIV相關性腎病、妊娠或有多種疾病的患者也建議盡早接受抗病毒治療；對免疫功能進行性惡化的患者同樣建議治療。目前越來越多的證據(jù)表明，盡早進行抗病毒治療有助于患者免疫功能重建，降低AIDS患者的病死率。抗AIDS治療時機從CD4+ T淋巴細胞計數(shù)＜200/mm3提高到＜350/mm3，越來越多的專家甚至建議提早到＜500/mm3。在一些國際會議上，部分專家還提出了“治療所有患者”。這些專家認為，早期治療不僅可很好地重建機體免疫功能、進一步改善患者預后，而且能通過盡早將患者體內的HIV載量控制至檢測限以下而大大降低患者將HIV傳播給他人的幾率，有利于AIDS的防控。然而，也有專家對此持反對態(tài)度。他們認為：沒有足夠的循證學證據(jù)表明早期治療能給患者帶來更大益處；早期用藥可能存在藥物不良反應多、耐藥性出現(xiàn)早等問題，從而影響患者的遠期療效；很多AIDS患者不能被早期發(fā)現(xiàn)，目前各國難以做到治療所有患者。盡管在治療時機上還無一致的認識，但總的原則是AIDS患者應盡早接受抗病毒治療，在臨床實踐中可根據(jù)患者的免疫狀態(tài)、接受抗病毒治療的意愿以及抗病毒治療藥物的可及性來決定何時開始抗病毒治療。

2AIDS抗病毒治療方案

盡管人類尚未完全攻克AIDS，但在AIDS治療方面已經取得了顯著成績。到目前為止，用于治療HIV的藥物（包括合劑）已經超過30種。近年來不斷有新藥上市，并被用于進一步優(yōu)化抗病毒治療方案。人們通過臨床試驗研究不同抗病毒治療方案的有效性和安全性，所獲結果進一步豐富了人們對AIDS抗病毒治療的認識，AIDS抗病毒治療的方案也在不斷優(yōu)化。各國推薦的一線抗病毒治療方案存在一定差異（表2[3~5]），這與各國抗病毒藥物的可及性有關，但總的趨勢是：盡可能選用合劑如替諾福韋酯/恩曲他濱合劑、齊多夫定/拉米夫定合劑或阿巴卡韋/拉米夫定合劑等以減少服藥片數(shù)、提高依從性；一些不良反應較多的品種如司他夫定的臨床使用逐漸減少，而一些新型高效抗病毒藥物如替諾福韋酯（TDF）、恩曲他濱（FTC）、雷特格韋（RAL）、達茹那韋（DRV）和阿扎那韋（ATV）等已成為治療的主要選擇。新型輔助受體抑制劑馬拉維若（MVC）為趨化因子受體（CCR5）抑制劑，臨床研究顯示此藥具有良好的抗病毒作用，美國最新抗病毒指南已把“MVC+AZT（齊多夫定）+3TC（拉米夫定）”作為“可以接受”的抗病毒治療方案進行推薦，同時認為“MVC+TDF/FTC”和“MVC+ABC（阿巴卡韋）/3TC”也是可以接受的抗病毒治療方案，但需要進一步的臨床試驗來加以驗證[3]。但是，如使用MVC進行抗病毒治療，則需在使用前檢測HIV的嗜性，即檢測HIV是通過何種輔助受體進入機體細胞的。只有通過CCR5受體進入時，選擇MVC治療才是合理和有效的。

每種抗病毒藥物均有其優(yōu)、缺點。一般而言，非核苷類抗病毒藥物如依非韋倫等對HIV的抑制作用似乎更強，但中樞毒、副作用較明顯，且HIV易于出現(xiàn)對其耐藥；蛋白酶抑制劑如阿扎那韋/利托那韋等升高CD4+ T淋巴細胞計數(shù)的作用似乎更強，且HIV對蛋白酶抑制劑不易出現(xiàn)耐藥，但其引起代謝紊亂和胃腸道不良反應更明顯一些；整合酶抑制劑如雷特格韋的抗病毒作用與依非韋倫相似，但中樞毒、副作用以及代謝紊亂、胃腸道不良反應等較少。在臨床實踐中，醫(yī)師應根據(jù)患者的病情、抗病毒藥物的可及性、HIV的耐藥性、藥物不良反應和藥物之間的相互作用等情況來選擇抗病毒治療方案。

3AIDS合并結核病的抗病毒治療

結核病是AIDS的常見機會性感染，是我國AIDS患者最為常見的機會性感染，也是患者死亡的常見原因。關于AIDS合并結核病患者的抗病毒治療，多年來存在的主要問題是對這部分患者應該何時開始抗病毒治療，而產生這個問題的原因在于：同時抗結核和抗病毒治療會增加藥物的不良反應、增加患者服藥的藥片量，且早期抗病毒治療患者出現(xiàn)結核性免疫重建炎癥綜合征（IRIS）的幾率大，部分患者可能會因出現(xiàn)IRIS危及生命[6]。因此，通常建議先進行抗結核治療一段時間后再進行抗病毒治療，但抗結核治療多久后再給予抗病毒治療則多年來沒有得到明確。現(xiàn)通常根據(jù)患者的CD4+ T淋巴細胞計數(shù)來決定抗病毒治療時機。以前人們認為CD4+ T淋巴細胞計數(shù)低就應開始抗病毒治療，對CD4+ T淋巴細胞計數(shù)＞350/mm3的患者常建議暫緩抗病毒治療。近年來的臨床試驗對這個問題進行了研究，使人們對合并結核病患者的抗病毒時機有了新的認識。在南非進行的一項研究顯示，在抗結核治療期間即開始抗病毒治療有助于降低AIDS合并結核病患者的病死率[7]。其它國家也進行了相關研究，且結果均顯示對AIDS合并結核病患者進行早期抗病毒治療有助于延長患者的生存期。因此，目前各國的抗病毒指南普遍建議：對AIDS合并結核病患者應給予抗病毒治療，且建議盡可能早地進行抗病毒治療[3~5]。對CD4+ T淋巴細胞計數(shù)＞350/mm3的AIDS合并結核病患者，美國AIDS抗病毒指南也建議在抗結核治療后8周內進行抗病毒治療[3]。目前推薦的AIDS合并結核病患者的抗病毒治療方案是：AZT (TDF) + 3TC (FTC) + EFV；如果患者使用利福布丁抗結核治療，也可選擇含蛋白酶抑制劑的抗病毒方案。

4對AIDS患者抗病毒治療后的隨訪

對接受抗病毒治療的AIDS患者，醫(yī)師應定期隨訪藥物的不良反應、CD4+ T淋巴細胞計數(shù)以及HIV載量，以觀察藥物的有效性和安全性。其中，CD4+ T淋巴細胞計數(shù)和HIV載量是兩個極為重要的指標，直接反映了AIDS患者免疫功能重建和病毒抑制的情況，關系到患者的預后和生存質量。在我國，通常每3個月隨訪1次CD4+ T淋巴細胞計數(shù)、每6個月隨訪1次HIV載量。但目前的研究認為：對經抗病毒治療后體內病毒被充分抑制、CD4+ T淋巴細胞計數(shù)長期處于穩(wěn)定水平且無機會性感染風險的患者，CD4+ T淋巴細胞計數(shù)監(jiān)測頻率可延長至每6～12個月1次[3]；但如患者出現(xiàn)臨床癥狀、應用干擾素或激素治療和抗腫瘤化療時，則CD4+ T淋巴細胞計數(shù)應常規(guī)監(jiān)測[3]。由于病毒載量能直接反映抗病毒治療的療效和病毒耐藥狀況，建議重視HIV載量檢測，并在條件許可的情況下適當增加檢測頻率，這有助于早期發(fā)現(xiàn)抗病毒治療失敗以及HIV耐藥的出現(xiàn)。

5AIDS患者抗病毒治療前的耐藥檢測

由于HIV可能存在原發(fā)耐藥，即在抗病毒治療之前就已對某些抗病毒藥物耐藥，故事先檢測HIV是否耐藥極為必要。目前國外指南均推薦在抗病毒治療之前檢測HIV的耐藥性，然后再根據(jù)HIV的耐藥性選擇抗病毒治療方案[3， 4]。我國由于HIV耐藥檢測尚未在臨床廣泛開展，患者在接受抗病毒治療之前幾乎都沒有進行過耐藥檢測，不利于AIDS患者的抗病毒治療。在臨床實踐中，筆者經常看到很多患者接受抗病毒治療后療效欠佳，盡管造成療效較差的原因有很多，但HIV原發(fā)耐藥可能是重要原因之一。臨床醫(yī)師應該重視耐藥檢測在指導抗病毒治療中的作用。如果HIV對患者首次接受的抗病毒藥物耐藥，由于沒有進行耐藥檢測，患者仍在使用這些HIV不敏感的藥物治療，結果不僅達不到預期療效，而且可進一步誘導HIV對其它抗HIV藥物的耐藥，給后續(xù)換藥造成困難。因此，初次抗病毒治療之前應常規(guī)進行HIV耐藥檢測，這應成為AIDS抗病毒治療的工作常規(guī)，我國應創(chuàng)造條件在臨床廣泛推廣和應用。

6抗病毒治療在預防HIV傳播中的作用

HAART能將患者體內的HIV載量控制在檢測限以下，使患者將HIV傳播給他人的概率大大降低。因此，在目前尚無有效預防AIDS的疫苗的情況下，有效的抗艾滋病治療實際上也是預防HIV傳播的重要措施。近年來，人們研究發(fā)現(xiàn)，預防性地給予抗HIV治療能夠減少職業(yè)暴露后感染HIV的概率。近年來還逐漸出現(xiàn)了性暴露前預防的概念，通過性暴露前預防性地使用某些抗病毒藥物來降低性途徑傳播HIV的風險[8]。研究同樣表明，通過有效的抗病毒治療，AIDS孕婦將HIV傳播給胎兒的概率可被降低到5%以下[9]。由此可見，AIDS抗病毒治療不僅可明顯改善AIDS患者的預后、提高患者生存質量，而且可預防HIV的傳播、有效地減少HIV在人群中的傳播。

參考文獻

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（收稿日期：2011-05-03）